Adaptar a dieta ou o medicamento de uma pessoa com base em seus genomas tem sido um objetivo da comunidade médica há décadas, mas a estratégia não foi muito bem-sucedida porque as pessoas metabolizam os produtos químicos de maneira diferente. Um medicamento pode funcionar de maneira diferente para dois pacientes porque eles têm metabolismo diferente, o que pode ser resultado de diferenças genéticas, ambientais ou microbianas.
Pesquisadores do laboratório do professor Frank Schroeder da BTI e colegas usaram uma lombriga simples, Caenorhabditis elegans, como um modelo experimental tratável que pode vincular diferenças nos genomas a diferenças no metabolismo. O trabalho foi publicado na Nature em 6 de julho.

"Os indivíduos têm metabolismo diferente, e isso é importante para a forma como diferentes dietas, doenças e medicamentos nos afetam", disse Schroeder, coautor do artigo. “Você precisa descobrir como adaptar as recomendações biomédicas para diferentes pessoas com base em seu metabolismo individual”.

Compreender o metabolismo de uma pessoa com base em seu genoma é muito difícil porque um estudo humano nunca pode ser realmente replicado para confirmar ou refutar os resultados, diz Schroeder, que também é professor do Departamento de Química e Biologia Química da Universidade de Cornell.

“Se você coletar dados de uma pessoa, nunca terá a oportunidade de amostrar outro indivíduo com a mesma origem genética, idade, microbioma e exposição ambiental”, disse Schroeder. "Isso torna extremamente difícil desvendar traços genéticos que são responsáveis ​​por diferentes variantes do metabolismo".

A lombriga C. elegans é perfeitamente adequada para o trabalho porque seu metabolismo é surpreendentemente semelhante ao dos humanos e são hermafroditas autofecundantes, o que permite aos pesquisadores obter milhares de vermes com genomas idênticos.

"Cada linhagem de C. elegans pode ser pensada como um indivíduo único", disse Bennett Fox, cientista de pós-doutorado no laboratório de Schroeder e primeiro autor do artigo. "Outra grande vantagem é a facilidade de edição do genoma em C. elegans, que nos permitiu experimentar diretamente com cepas editadas por genes e testar nossas hipóteses em animais vivos."

Os pesquisadores analisaram quatro cepas "individuais" de vermes:a cepa padrão de laboratório, duas cepas selvagens do Havaí e uma cepa selvagem de Taiwan. Os animais foram cultivados em condições padronizadas no mesmo estágio de desenvolvimento.

“Realizamos análises não direcionadas usando espectrometria de massa de alta resolução e observamos mais de 20.000 metabólitos únicos, a maioria dos quais permanece desconhecida”, disse Fox. “Foi particularmente emocionante encontrar metabólitos específicos de cepas, compostos que foram fortemente enriquecidos ou esgotados em uma cepa em relação às outras três cepas”.

Os pesquisadores concentraram seus esforços em um grupo de compostos anteriormente não identificados que foram elucidados como conjugados entre 3-hidroxipropionato (3HP) e vários aminoácidos (3HP-AAs). O 3HP é tóxico em níveis elevados e normalmente é metabolizado por uma enzima chamada HPHD-1.

Em uma cepa selvagem de C. elegans, a equipe encontrou uma mutação no gene que codifica HPHD-1 que resultou em uma enzima com função reduzida. Em resposta à mutação de redução da função, essa cepa aumentou a produção de 3HP-AAs, que os pesquisadores supõem representar um mecanismo de desintoxicação.

"Mostramos uma maneira pela qual as variantes genéticas podem se manifestar em diferenças no metabolismo", disse Schroeder. "E agora podemos procurar variantes semelhantes ou análogas em humanos."

"Mostramos como descobrir a base genética da variação interindividual do metabolismo, e isso pode ajudar o campo da medicina personalizada a cumprir sua promessa", acrescentou Schroeder.

O laboratório Schroeder, especializado em bioquímica e identificação de metabólitos desconhecidos, trabalhou em conjunto com o laboratório Walhout (biologia de sistemas, metabolismo) da Faculdade de Medicina Chan da Universidade de Massachusetts e o laboratório Andersen (variação natural, genética quantitativa) da Northwestern University. Foi a sinergia única e os interesses complementares dos três laboratórios juntos que resultaram neste importante passo em frente para modelar o metabolismo em diferentes indivíduos. + Explorar mais

Pesquisadores desenvolvem C. elegans como modelo para investigar variações do metabolismo entre indivíduos