Cientistas do St. Jude Children's Research Hospital publicaram seu trabalho sobre o SJ3149, um composto com ampla atividade contra muitos tipos de câncer, particularmente a leucemia mieloide aguda (LMA). SJ3149 adere à proteína caseína quinase 1 alfa (CK1α) relacionada ao câncer, levando à sua destruição.



O trabalho está publicado na revista Nature Communications .

"Fizemos uma supercola molecular", disse o co-autor sênior Zoran Rankovic, Ph.D., Departamento de Biologia Química e Terapêutica de St. "SJ3149 é o primeiro degradador potente e seletivo de CK1α, mostrando eficácia em modelos de câncer in vitro e in vivo."

As colas moleculares agem sequestrando o mecanismo natural de reciclagem de proteínas da célula. A cola molecular recruta a proteína alvo para uma enzima que a marca para destruição através de um processo denominado degradação proteasomal. Para muitas proteínas relacionadas ao câncer que não podem ser bem direcionadas pelos inibidores convencionais de moléculas pequenas, as colas moleculares podem ser uma alternativa terapêutica viável. Isso levou os cientistas da St. Jude a desenvolver uma grande biblioteca proprietária de colas moleculares e testá-la contra uma série de linhas de células cancerígenas, encontrando um resultado inicial.

Depois que os pesquisadores otimizaram o impacto identificado, a molécula SJ3149 resultante mostrou maior potência e menos efeitos fora do alvo do que compostos similares. SJ3149 exibiu ampla atividade anticancerígena auspiciosa, mesmo para uma cola molecular, daí o apelido de "supercola". O composto também parece ter um perfil semelhante a uma classe de medicamentos contra o câncer aprovados, os inibidores murinos de duplo minuto 2 (MDM2), indicando ainda que pode ter utilidade clínica.

Plataforma para descoberta de cola molecular

As colas moleculares são um poço promissor para encontrar novas terapias porque podem atingir proteínas que antes não eram drogáveis. No entanto, encontrar e adaptar estas moléculas para uso clínico tem sido um desafio. Identificar e refinar tal molécula fornece prova de conceito de que a abordagem St. Jude pode acelerar esse processo de descoberta.

"Nosso trabalho fornece um plano para conduzir estudos semelhantes para outros alvos", disse o co-autor Marcus Fischer, Ph.D., Departamento de Biologia Química e Terapêutica de St. Os investigadores descobriram o composto, alteraram-no através de um design racional e testaram a sua eficácia. Para entender como o composto funcionou tão bem, o grupo de Fischer cristalizou o grande complexo da proteína alvo e o SJ3149 ligou-se ao maquinário da célula responsável por marcar as proteínas para degradação, um aparelho de proteína ubiquitina ligase.

“Pudemos ver que a beleza deste composto é que ele interage diretamente com a CK1α”, explicou Fischer. "O SJ3149 alcança e conecta diretamente a CK1α à enzima que a marca para o mecanismo de degradação celular, fornecendo uma justificativa para a alta eficácia de degradação do composto."

Compreender como tais compostos funcionam em nível atômico pode abrir caminho para o projeto racional de colas moleculares.

"Este é um exemplo perfeito de como pegar a matéria química e obter insights estruturais e mecanicistas para compreender a eficácia e a atividade celular", disse o co-autor Jeffery Klco, MD, Ph.D., Departamento de Patologia de St. com foco na LBC. “Nesta fase, ainda é apenas um composto principal, mas pode evoluir para outra opção potencial para o tratamento de diferentes cancros pediátricos, o que é entusiasmante”.

A criação do composto foi um grande esforço colaborativo. O trabalho envolveu o projeto, síntese e triagem da biblioteca de cola molecular, otimização da química medicinal guiada pela estrutura e testes em células cancerígenas derivadas de pacientes. Isto só foi possível através da experiência combinada dos laboratórios Rankovic, Fischer e Klco, em conjunto com colaboradores internos e externos. A abordagem agora pode ser usada como base para futuras descobertas.

“A biologia química entrou em um novo paradigma com colas moleculares”, disse Rankovic. “Com este estudo, estabelecemos agora um pipeline para identificar novas colas moleculares promissoras para tratamentos de câncer”.

Mais informações: Gisele Nishiguchi et al, Degradadores seletivos de CK1α exercem atividade antiproliferativa contra uma ampla gama de linhas celulares de câncer humano, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44698-1
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pelo Hospital de Pesquisa Infantil St. 0"/>