Os degradadores de proteínas, uma nova abordagem na descoberta de medicamentos, mostram-se promissores no combate a doenças anteriormente consideradas intratáveis. Ao contrário dos medicamentos tradicionais que bloqueiam funções proteicas específicas, os degradadores alteram o processo natural de degradação da célula para que esta possa remover proteínas relevantes para doenças. Contudo, a resistência a estes degradadores ainda é uma questão não resolvida.



Um estudo recente liderado pela Dra. Cristina Mayor-Ruiz e pelo Dr. Antoni Riera do IRB Barcelona e publicado na Angewandte Chemie International Edition fez progressos significativos no sentido de compreender e combater a resistência a estes medicamentos inovadores.

Superando a resistência:um desafio persistente no tratamento do câncer

O desenvolvimento de resistência aos tratamentos contra o cancro é um obstáculo significativo para a gestão eficaz da doença. Como as células cancerígenas se reproduzem rapidamente, podem adaptar-se e tornar-se resistentes aos medicamentos ao longo do tempo, tornando assim os tratamentos ineficazes. Esta questão é particularmente problemática com os degradadores de proteínas, que se mostram muito promissores, mas também são suscetíveis à resistência.

No seu estudo, os investigadores enfrentaram este desafio utilizando o modelo celular mais resistente aos degradadores de proteínas conhecidos até à data. Seu objetivo principal era encontrar um medicamento capaz de atingir e eliminar especificamente essas células resistentes.

Após um extenso processo de triagem e otimização química, a equipe identificou um medicamento chamado RBS-10 que pode remover seletivamente células resistentes e, portanto, surge como uma solução promissora para esta questão premente.

NQO1:Uma vulnerabilidade acionável em células resistentes

Para compreender melhor como o RBS-10 exerce os seus efeitos, os investigadores investigaram o seu mecanismo de ação. Usando quimioproteômica, eles identificaram a enzima NQO1 como o alvo principal do RBS-10. Curiosamente, o modelo celular resistente mostrou um aumento significativo na expressão de NQO1. Análises adicionais através de proteômica, metabolômica e abordagens genéticas revelaram informações interessantes:o RBS-10 atua como um pró-fármaco. Isso significa que ele é ativado somente após seu metabolismo pelo NQO1 em células resistentes.

"Nós nos sentimos como 'detetives moleculares' neste projeto, fazendo uso de um repertório de abordagens de biologia química para descobrir que o RBS-10 funciona como um pró-fármaco. Nossas descobertas não apenas fornecem informações moleculares valiosas sobre o mecanismo de ação do RBS-10, mas também têm implicações potenciais para o desenvolvimento de terapias futuras", comentou o Dr. Mayor-Ruiz.

À medida que os degradadores de proteínas continuam a progredir em direção a aplicações clínicas, a compreensão dos mecanismos de resistência é crucial. “É importante ressaltar que os medicamentos em estágios pré-clínicos e clínicos que funcionam como o RBS-10 podem ser a chave para abordar a resistência aos degradadores de proteínas em ambientes clínicos”, conclui o Dr. Riera.

Mais informações: Bárbara M. G. Barbosa et al, Discovery and Mechanistic Elucidation of NQO1-Bioactivatable Small Molecules That Overcome Resistance to Degraders, Angewandte Chemie International Edition (2023). DOI:10.1002/anie.202316730
Informações do diário: Angewandte Chemie Edição Internacional

Fornecido por Fundació Institut de Recerca Biomédica (IRB BARCELONA)