Químicos desenvolvem novo método para produzir centros quirais gama em ácidos carboxílicos simples
Preparação de ligantes bidentados de TZ-piridona. Crédito:Ciência (2024). DOI:10.1126/science.ado1246 Os químicos da Scripps Research realizaram um feito há muito ilusório na química sintética:a invenção de um método amplamente útil para construir "centros gama quirais" em compostos iniciais simples chamados ácidos carboxílicos. O método amplia significativamente a capacidade dos químicos de construir e modificar moléculas farmacêuticas complexas e outros produtos químicos valiosos.
O artigo, "Enantioseletivo Remoto Metileno C-H (Hetero)Arilação de Ácidos Cicloalcano Carboxílicos", foi publicado na revista Science .
O termo quiral refere-se a um tipo de assimetria que permite que alguns compostos químicos existam nas formas canhota e destra. Freqüentemente, apenas uma dessas formas tem a atividade bioquímica desejada, mas para os químicos sintéticos, as reações estereosseletivas – aquelas que produzem apenas a forma desejada – são quase sempre desafiadoras.
O novo método permite o que era impossível, exceto em casos restritos:criar um centro de assimetria quiral em uma posição de difícil acesso chamada posição “gama” em um ácido carboxílico cíclico.
"Esta abordagem oferece acesso relativamente fácil e sem precedentes a um amplo conjunto de carbociclos quirais que são estruturas privilegiadas para programas de descoberta de medicamentos da indústria farmacêutica", diz o autor sênior do estudo Jin-Quan Yu, Ph.D., Frank e Bertha Hupp Professor de Química e Cátedra dotada de Bristol Myers Squibb em Química na Scripps Research.
Os co-primeiros autores foram Tao Zhang, Ph.D., e Zi-Yu Zhang, Ph.D., ambos pesquisadores de pós-doutorado associados no laboratório Yu.
Um método potencialmente valioso, mas evasivo
O desenvolvimento de produtos farmacêuticos de pequenas moléculas ou de outros produtos químicos normalmente envolve a construção de muitas centenas ou milhares de compostos, cada um representando uma variação de um tema estrutural central. Uma vez construídas estas “bibliotecas” de compostos, elas são testadas metodicamente quanto à actividade biológica ou química desejada; desta forma, os desenvolvedores podem encontrar o melhor composto para refinamento adicional.
Naturalmente, na construção destas bibliotecas e na produção de variantes mais refinadas, os químicos gostariam de ter técnicas fáceis e versáteis para construir e modificar moléculas. Mas embora as suas ferramentas tenham melhorado muito ao longo dos anos, alguns tipos de transformação molecular permaneceram essencialmente impossíveis de fazer, apesar do valor óbvio que teriam.
A construção de centros quirais gama usando ácidos carboxílicos prontamente disponíveis tem sido uma delas, desafiando os esforços de proeminentes laboratórios de química sintética.
O sucesso do laboratório Yu dependeu do desenvolvimento de moléculas "ligantes" especiais contendo elementos estruturais de oxazolina e piridona. As moléculas de ligante ajudam a colocar o catalisador da reação no lugar certo no composto inicial.
Nesse caso, eles se fixam em um ponto do ácido carboxílico inicial – que contém um anel composto principalmente de átomos de carbono – e direcionam um átomo de paládio que quebra a ligação para a posição gama distante no outro lado do anel. O efeito é remover um átomo de hidrogénio do átomo de carbono da espinha dorsal no ponto alvo, permitindo que um novo aglomerado de átomos se ligue ao carbono – adicionando assim complexidade à molécula de uma forma precisa.
Este tipo de reação é chamada de "ativação CH" e, na última década, Yu e sua equipe relataram métodos de ativação CH semelhantes para a construção de centros quirais nas posições "alfa" e "beta" em ácidos carboxílicos.
Os químicos demonstraram o poder e a versatilidade de seu novo método, usando-o para produzir centros quirais gama em uma ampla variedade de compostos iniciais de ácidos carboxílicos relativamente simples, contendo anéis de cinco a oito átomos de carbono.
Em um caso, eles alcançaram a síntese em uma única etapa de uma versão quiral de uma molécula de medicamento contra o câncer chamada inibidor de HDAC – cujo método de síntese padrão e patenteado requer 10 etapas e uma separação cara para obter amostras puras de canhotos ou destros. formulário entregue.
A equipe também usou a nova técnica para adicionar complexidade às moléculas de medicamentos existentes, incluindo o hormônio esteróide pregnenolona.
Finalmente, os químicos mostraram que poderiam usar a sua nova abordagem sequencialmente numa molécula inicial para construir três centros quirais – incluindo um centro quiral “delta” muito desafiante.
O laboratório Yu está agora trabalhando para estender a nova abordagem para que ela possa ser usada na produção de outros tipos de moléculas quirais.
