Ao ouvir, os cientistas aprendem como uma proteína se dobra
A compositora e desenvolvedora de software Carla Scaletti e o professor de química Martin Gruebele usaram o som para investigar a dinâmica das ligações de hidrogênio durante o processo de enovelamento de proteínas. Crédito:Fred Zwicky Ao converter os seus dados em sons, os cientistas descobriram como as ligações de hidrogénio contribuem para as rotações extremamente rápidas que transformam uma cadeia de aminoácidos numa proteína funcional e dobrada.
O relatório deles, publicado no Proceedings of the National Academy of Sciences, oferece uma visão sem precedentes da sequência de eventos de ligação de hidrogênio que ocorrem quando uma proteína se transforma de um estado desdobrado para um estado dobrado.
"Uma proteína deve se dobrar adequadamente para se tornar uma enzima ou molécula sinalizadora ou qualquer que seja sua função - todas as muitas coisas que as proteínas fazem em nossos corpos", disse Martin Gruebele, professor de química da Universidade de Illinois Urbana-Champaign, que liderou a nova pesquisa com compositora e desenvolvedora de software Carla Scaletti.
Proteínas mal dobradas contribuem para a doença de Alzheimer, doença de Parkinson, fibrose cística e outras doenças. Para compreender melhor como este processo dá errado, os cientistas devem primeiro determinar como uma cadeia de aminoácidos muda para a sua forma final no ambiente aquoso da célula. As transformações reais ocorrem muito rapidamente, “algo entre 70 nanossegundos e dois microssegundos”, disse Gruebele.
As ligações de hidrogênio são atrações relativamente fracas que alinham átomos localizados em diferentes aminoácidos da proteína. Uma proteína dobrável formará uma série de ligações de hidrogênio internamente e com as moléculas de água que a cercam. No processo, a proteína se move em inúmeras conformações intermediárias potenciais, às vezes chegando a um beco sem saída e retrocedendo até encontrar um caminho diferente. Sonificação de proteínas:grampo em uma armadilha
Os pesquisadores queriam mapear a sequência temporal das ligações de hidrogênio que ocorrem à medida que a proteína se dobra. Mas as suas visualizações não conseguiram capturar estes eventos complexos.
“Existem literalmente dezenas de milhares dessas interações com moléculas de água durante a curta passagem entre o estado desdobrado e dobrado”, disse Gruebele.
Assim, os investigadores recorreram à sonificação de dados, um método para converter os seus dados moleculares em sons, para que pudessem “ouvir” a formação das ligações de hidrogénio. Para conseguir isso, Scaletti escreveu um programa de software que atribuiu a cada ligação de hidrogênio um passo único. Simulações moleculares geraram os dados essenciais, mostrando onde e quando dois átomos estavam na posição correta no espaço – e suficientemente próximos um do outro – para estabelecerem ligações de hidrogénio.
Se as condições corretas para a ligação ocorressem, o programa de software tocava um tom correspondente a essa ligação. Ao todo, o programa rastreou centenas de milhares de eventos individuais de ligações de hidrogênio em sequência. Uso do som para explorar a dinâmica das ligações de hidrogênio durante o enovelamento de proteínas
Numerosos estudos sugerem que o áudio é processado aproximadamente duas vezes mais rápido que os dados visuais no cérebro humano, e os humanos são mais capazes de detectar e lembrar diferenças sutis em uma sequência de sons do que se a mesma sequência fosse representada visualmente, disse Scaletti.
“Em nosso sistema auditivo, estamos muito sintonizados com pequenas diferenças de frequência”, disse ela. “Usamos frequências e combinações de frequências para entender a fala, por exemplo.”
Uma proteína passa a maior parte do tempo no estado dobrado, por isso os investigadores também criaram uma função de “raridade” para identificar quando ocorreram os momentos raros e fugazes de dobramento ou desdobramento.
Os sons resultantes deram-lhes uma visão do processo, revelando como algumas ligações de hidrogénio parecem acelerar o dobramento, enquanto outras parecem retardá-lo. Eles caracterizaram essas transições, chamando a mais rápida de "rodovia", a mais lenta de "meandro" e as intermediárias de "ambíguas".
Incluir as moléculas de água nas simulações e na análise das ligações de hidrogênio foi essencial para a compreensão do processo, disse Gruebele.
“Metade da energia de uma reação de dobramento de proteínas vem da água e não da proteína”, disse ele. “Nós realmente aprendemos, ao fazer a sonificação, como as moléculas de água se acomodam no lugar certo na proteína e como elas ajudam a mudar a conformação da proteína para que ela finalmente se torne dobrada”.
Embora as ligações de hidrogénio não sejam o único factor que contribui para o enovelamento das proteínas, estas ligações muitas vezes estabilizam a transição de um estado dobrado para outro, disse Gruebele. Outras ligações de hidrogênio podem impedir temporariamente o dobramento adequado. Por exemplo, uma proteína pode ficar presa num laço repetitivo que envolve a formação, quebra e formação de uma ou mais ligações de hidrogénio – até que a proteína eventualmente escape deste beco sem saída para continuar a sua viagem até ao seu estado dobrado mais estável.
“Ao contrário da visualização, que parece uma bagunça totalmente aleatória, você realmente ouve padrões quando ouve isso”, disse Gruebele. "Isso é algo impossível de visualizar, mas é fácil de ouvir."
