A internalização de moléculas impermeáveis ​​nas células é um desafio atual no desenvolvimento de medicamentos, pois muitas moléculas bioativas hidrossolúveis não conseguem atravessar a membrana celular. Para facilitar a entrada dessas moléculas nas células, transportadores artificiais, como polímeros, lipídios ou peptídeos penetrantes catiônicos, foram desenvolvidos. Até o momento, a maioria desses carreadores foi concebida com base em uma propriedade particular que lhes permite atravessar a bicamada lipídica:a anfifilicidade. As moléculas anfifílicas possuem regiões diferenciadas que lhes permitem interagir com a carga solúvel em água e a membrana lipídica. Todos os transportadores de membrana conhecidos até hoje compartilham uma anfifilicidade molecular semelhante que lhes permite interagir com a membrana anfifílica. No entanto, esses transportadores geralmente enfrentam limitações devido a características intrínsecas das moléculas anfifílicas, como por exemplo, a toxicidade associada ao seu comportamento detergente que pode danificar as membranas celulares, ou sua tendência de agregação, o que pode limitar as concentrações em que podem ser úteis .
O estudo recente publicado na Nature por pesquisadores do Centro de Pesquisa em Química Biológica e Materiais Moleculares (CiQUS, USC), em colaboração com a Universidade Jacobs (Bremen, Alemanha), apresenta uma nova classe de transportadores de membrana que deixa para trás o paradigma anfifílico. Esses novos carreadores são baseados em ânions de aglomerados de dodecaborato halogenados, com formato globular de apenas 24 átomos, que possuem carga negativa e excelente solubilidade em água. Apesar de sua carga aniônica e ausência de domínios diferenciados, esses aglomerados também apresentam afinidade por membranas lipídicas devido à sua natureza supercaotrópica. Essa propriedade caotrópica pode ser considerada como uma capacidade desses aglomerados de desordenar as moléculas de água, o que agora mostra permitir uma desidratação das cargas hidrofílicas e, assim, permitir que elas atravessem as membranas hidrofóbicas.

Esses clusters podem interagir com cargas hidrofílicas sem encapsular ou formar agregados com elas. Usando vesículas modelo, no grupo do Prof. Werner Nau (Jacobs University, Bremen), descobriu-se que o aglomerado menor e menos caotrópico (B₁₂ H₁₂ ^2– ) estava inativo, enquanto o maior e mais caotrópico (B₁₂ Eu₁₂ ^2– ) interagiu muito fortemente com a membrana lipídica. No entanto, aglomerados de dodecaborato com caotropicidade equilibrada, como o B₁₂ halogenado Cl₁₂ ^2– e B₁₂ Br₁₂ ^2– , ativou a translocação de diferentes cargas através da bicamada lipídica sem destruir a integridade da membrana. Particularmente, o B₁₂ bromado Br₁₂ ^2– emergiu como o candidato ideal de uma nova classe de transportadores de boro supercaotrópicos. "Esses novos transportadores apresentam propriedades de transporte muito distintas", diz a Dra. Andrea Barba-Bon, pesquisadora da JU e co-autora do estudo. "Em contraste com os transportadores anfifílicos clássicos, sua atividade não foi afetada pela sequência de agrupamento e adição de carga às vesículas ou pela carga da membrana da vesícula".

Com exceção de moléculas carregadas negativamente, esse transportador foi capaz de fornecer uma ampla variedade de cargas, variando de pequenas moléculas a peptídeos maiores. Além disso, aglomerados de boro supercaotrópicos mostraram atividade transportadora não apenas em vesículas modelo, mas também em células vivas. Os aglomerados poderiam transportar eficientemente dentro das células vivas diferentes moléculas para dentro das células, como mostrado pelo grupo do Prof. Javier Montenegro (CIQUS, USC). Os aglomerados de boro foram capazes de entregar uma carga de faloidina totalmente funcional – um peptídeo cíclico impermeável tradicionalmente empregado para rotular o citoesqueleto de células fixas – no citosol de células vivas e corar o citoesqueleto de actina de vários tipos celulares. O amplo espectro de cargas bioativas que poderiam ser transportadas também incluiu o PROTAC dBET1 de baixa permeabilidade ou o antineoplásico monometil auristatina F, que foram internalizados 2-3 vezes mais eficientemente na presença do aglomerado de boro. "Identificamos uma nova classe de transportadores que podem ser usados ​​para levar muitas moléculas diferentes para as células. Os ânions supercaotrópicos são uma nova ferramenta para o transporte de moléculas hidrofílicas para as células, cujo potencial está apenas começando a ser explorado", diz Giulia Salluce ( CiQUS), Ph.D. estudante do grupo de Montenegro e co-primeiro autor do estudo. + Explorar mais

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