Um novo medicamento projetado por cientistas da Scripps Research pode transformar o vírus COVID-19 em um prenúncio de sua própria desgraça.
A droga, NMT5, descrita em Nature Chemical Biology em 29 de setembro de 2022, reveste o SARS-CoV-2 com produtos químicos que podem alterar temporariamente o receptor ACE2 humano – a molécula na qual o vírus normalmente se prende para infectar as células. Isso significa que quando o vírus está próximo, seu caminho para as células humanas através do receptor ACE2 é bloqueado; na ausência do vírus, no entanto, o ACE2 pode funcionar normalmente.

"O que é tão legal sobre esta droga é que estamos realmente virando o vírus contra si mesmo", diz o autor sênior Stuart Lipton, MD, Ph.D., o Step Family Endowed Chair e professor Scripps Research. "Estamos armando-o com pequenas ogivas moleculares que acabam impedindo que infectem nossas células; é nossa vingança contra o vírus."

Antes da pandemia do COVID-19, Lipton e seus colegas estudavam há muito tempo variações do medicamento memantina, que Lipton desenvolveu e patenteou na década de 1990 para o tratamento de doenças neurológicas como a doença de Alzheimer. Embora a memantina tenha se originado de um medicamento anti-influenza usado na década de 1960, os médicos começaram a investigá-lo para doenças adicionais depois que notaram que uma mulher com sintomas de Parkinson melhorou quando tomou o medicamento para a gripe.

“Minha equipe tornou esses medicamentos antivirais melhores para o cérebro e, quando o COVID-19 surgiu, nos perguntamos se também havíamos, no processo, feito algum deles melhores antivirais”, diz Lipton.

Lipton e sua equipe testaram uma biblioteca de compostos semelhantes à memantina na estrutura geral, mas cobertos com ogivas farmacológicas adicionais. Eles identificaram o candidato a medicamento designado NMT5 como tendo duas propriedades principais:ele pode reconhecer e se conectar a um poro na superfície do SARS-CoV-2 e pode modificar quimicamente o ACE2 humano usando um fragmento de nitroglicerina como ogiva. O grupo percebeu que isso poderia transformar o vírus em um veículo de entrega para sua própria morte.

No novo artigo, o grupo de Lipton caracterizou e testou o NMT5 em células isoladas e também em animais. Eles mostraram como o NMT5 se liga firmemente às partículas virais do SARS-CoV-2 à medida que os vírus se movem pelo corpo. Em seguida, eles revelaram os detalhes de como a droga adiciona um produto químico (semelhante à nitroglicerina) a certas moléculas, se chegar perto o suficiente. Quando o vírus se aproxima de ACE2 para infectar uma célula, isso se traduz em NMT5 adicionando um "grupo nitro" ao receptor. Quando o ACE2 é modificado dessa maneira, sua estrutura muda temporariamente - por cerca de 12 horas - para que o vírus SARS-CoV-2 não possa mais se ligar a ele para causar infecção.

“O que é realmente bonito é que isso só derruba a disponibilidade do ACE2 localmente quando o vírus está chegando”, diz Lipton. "Ele não derruba toda a função da ACE2 em outras partes do corpo, permitindo a função normal dessa proteína".

Em experimentos de cultura de células testando quão bem a variante Omicron do SARS-CoV-2 pode se ligar aos receptores ACE2 humanos, o medicamento impediu 95% da ligação viral. Em hamsters com COVID-19, o NMT5 diminuiu os níveis de vírus em 100 vezes, eliminou os danos nos vasos sanguíneos nos pulmões dos animais e melhorou a inflamação. O medicamento também mostrou eficácia contra quase uma dúzia de outras variantes do COVID-19, incluindo cepas alfa, beta, gama e delta.

A maioria dos medicamentos antivirais funciona bloqueando diretamente parte de um vírus – o que pode pressionar o vírus a desenvolver resistência ao medicamento. Como o NMT5 está usando o vírus apenas como portador, os pesquisadores acham que o medicamento provavelmente será eficaz contra muitas outras variantes do SARS-CoV-2.

“Esperamos que este composto continue a ser eficaz mesmo com o surgimento de novas variantes, porque não depende de atacar partes do vírus que comumente sofrem mutação”, diz Chang-ki Oh, cientista sênior da equipe e primeiro autor do novo artigo. .

Embora eles tenham estudado o composto apenas em modelos animais, a equipe agora está fazendo uma versão do medicamento para avaliar o uso humano, enquanto realiza testes adicionais de segurança e eficácia em animais.

"Estas descobertas empolgantes sugerem um novo caminho para o desenvolvimento de medicamentos que requer combinações de medicamentos para uma preparação eficaz para uma pandemia", diz o co-autor Arnab Chatterjee, Ph.D.

Além de Lipton, Oh e Chatterjee, os autores do novo artigo são Tomohiro Nakamura, Nathan Beutler, Xu Zhang, Juan Piña-Crespo, Maria Talantova, Swagata Ghatak, Dorit Trudler, Lauren N. Carnevale, Scott R. McKercher, Malina A Bakowski, Jolene K. Diedrich, Amanda J. Roberts, Ashley K. Woods, Victor Chi, Anil K. Gupta, Namir Shaabani, Hejun Liu, Ian A. Wilson, Dennis R. Burton, John R. Yates III e Thomas F .Rogers de Scripps Research; Mia A. Rosenfeld, Fiona L. Kearns, Lorenzo Casalino e Rommie E. Amaro da UCSD; e Cyrus Becker da EuMentis Therapeutics, Inc. + Explorar mais

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