Os pesquisadores identificaram um mecanismo crítico que permite que bactérias mortais ganhem resistência aos antibióticos.

As descobertas oferecem um novo alvo potencial para o medicamento na busca por novos antibióticos eficazes, à medida que enfrentamos a crescente ameaça de resistência antimicrobiana (AMR) e infecções causadas por patógenos bacterianos.

O estudo investigou antibióticos quinolonas que são usados ​​para tratar uma série de infecções bacterianas, incluindo TB (tuberculose). As quinolonas atuam inibindo as enzimas bacterianas, girase e topoisomerase IV, impedindo assim a replicação de DNA e síntese de RNA essenciais para o crescimento.

Eles são agentes antimicrobianos de alto sucesso amplamente utilizados na medicina atual, no entanto, a resistência bacteriana a eles e a outros tratamentos é um problema sério.

Estudos anteriores identificaram um mecanismo de resistência causado pela produção de proteínas de repetição de pentapeptídeo (PRPs), uma família de moléculas que também atuam como inibidores da DNA girase.

Um desses, chamado MfpA, confere resistência às quinolonas ao Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose.

Neste estudo, os pesquisadores do John Innes Center no grupo do Professor Tony Maxwell decidiram descobrir como os PRPs, como o MfpA, trabalhar no nível molecular.

Eles purificaram MfpA de Mycobacterium smegmatis, um parente próximo de M. tuberculosis, e mostrou que pode inibir a reação de superenrolamento da DNA girase, o alvo das quinolonas na tuberculose que causa micobactérias.

Outras investigações mostraram que o MfpA pode prevenir o envenenamento da girase por quinolonas, protegendo assim a célula bacteriana hospedeira do antibiótico.

Usando cristalografia de raios-X, os pesquisadores mostraram que o MfpA se liga ao domínio ATPase da girase, e que isso explica sua capacidade de inibir a reação de superenrolamento e prevenir o envenenamento por quinolonas.

"Não esperávamos que o mecanismo exato de MfpA fosse a prevenção da ligação do DNA ao domínio girase ATPase; este é um modo de ação único, "disse o professor Tony Maxwell, autor correspondente do estudo.

"Acreditamos que esse entendimento ajudará a impulsionar novas ideias para o desenvolvimento de antibióticos entre acadêmicos e pesquisadores da indústria farmacêutica, " ele adicionou.

O trabalho investigativo adicional envolverá a modelagem molecular com base na estrutura MfpA-girase para projetar pequenas moléculas que poderiam imitar essa interação e oferecer mais informações sobre como ela funciona.

O estudo "Proteína de repetição de pentapeptídeo, MfpA, interage com a girase de DNA micobacteriana como um mimetizador de segmento T de DNA "aparece em PNAS .