Boro, um elemento metalóide que fica próximo ao carbono na tabela periódica, tem muitas características que o tornam potencialmente útil como um componente de drogas. Apesar disso, apenas cinco medicamentos aprovados pela FDA contêm boro, em grande parte porque as moléculas que contêm boro são instáveis ​​na presença de oxigênio molecular.

Os químicos do MIT desenvolveram agora um grupo químico contendo boro que é 10, 000 vezes mais estável do que seus antecessores. Isso poderia possibilitar a incorporação de boro em drogas e, potencialmente, melhorar a capacidade das drogas de se ligarem a seus alvos, dizem os pesquisadores.

"É uma entidade que os químicos medicinais podem adicionar aos compostos nos quais estão interessados, para fornecer atributos desejáveis ​​que nenhuma outra molécula terá, "diz Ron Raines, o Professor de Química da Firmenich no MIT e o autor sênior do novo estudo.

Para demonstrar o potencial desta abordagem, Raines e seus colegas mostraram que poderiam melhorar a força de ligação a proteínas de um medicamento usado para tratar doenças causadas pelo dobramento incorreto de uma proteína chamada transtirretina.

O aluno de pós-graduação do MIT Brian Graham e o ex-aluno de pós-graduação Ian Windsor são os principais autores do estudo, que aparece esta semana no Proceedings of the National Academy of Sciences . O ex-pós-doutorado do MIT Brian Gold também é autor do artigo.

Faminto por elétrons

O boro é mais comumente encontrado na crosta terrestre na forma de minerais como o bórax. Ele contém um elétron a menos do que o carbono e está faminto por elétrons adicionais. Quando o boro é incorporado a um potencial composto de droga, que a fome por elétrons muitas vezes o leva a interagir com uma molécula de oxigênio (O2) ou outra forma reativa de oxigênio, que pode destruir o composto.

A droga contendo boro bortezomib, que evita que as células sejam capazes de quebrar as proteínas usadas, é um agente eficaz de quimioterapia contra o câncer. Contudo, a droga é instável e é destruída prontamente pelo oxigênio.

Pesquisas anteriores mostraram que a estabilidade de compostos contendo boro pode ser aumentada pela adição de benzeno, um anel de seis carbonos. Em 2018, Raines e seus colegas usaram essa abordagem para criar uma versão modificada de uma droga chamada darunavir, um inibidor de protease usado para tratar HIV / AIDS. Eles descobriram que esta molécula se ligava à protease do HIV com muito mais força do que a versão original do darunavir. Contudo, estudos posteriores revelaram que a molécula ainda não sobreviveu por muito tempo em condições fisiológicas.

No novo jornal, os pesquisadores decidiram usar um grupo químico chamado carboxilato para ancorar ainda mais o boro dentro de uma molécula. Um átomo de oxigênio no carboxilato forma uma forte ligação covalente - um tipo de ligação que envolve o compartilhamento de pares de elétrons entre os átomos - com o boro.

"Essa ligação covalente pacifica o boro, "Raines diz." O boro não pode mais reagir com uma molécula de oxigênio da maneira que o boro pode em outros contextos, e ainda retém suas propriedades desejáveis. "

Uma dessas propriedades desejáveis ​​é a capacidade de formar ligações covalentes reversíveis com o alvo da droga. Essa reversibilidade pode evitar que as drogas fiquem permanentemente travadas em alvos incorretos, Raines diz. Outra característica útil é que o grupo contendo boro - também conhecido como benzoxaboralone - forma muitas ligações mais fracas chamadas ligações de hidrogênio com outras moléculas, o que ajuda a garantir um ajuste perfeito assim que o alvo correto for localizado.

Maior estabilidade

Uma vez que eles mostraram que a benzoxaboralona era significativamente mais estável do que o boro em outros contextos, os pesquisadores usaram para criar uma molécula que pode se ligar à transtiretina. Esta proteína, que carrega hormônios pela corrente sanguínea, pode causar doenças amilóides quando dobra incorretamente e aglutina. Os medicamentos que se ligam à transtirretina podem estabilizá-la e impedir que se aglomere. A equipe de pesquisa mostrou que a adição de benzoxaboralona a um medicamento existente ajudou a se ligar fortemente à transtirretina.

Benzoxaboralone pode oferecer aos químicos medicinais uma ferramenta útil que eles podem explorar em muitos tipos diferentes de drogas que se ligam a proteínas ou moléculas de açúcar, Raines diz. Seu laboratório está trabalhando agora em uma nova versão do darunavir que incorpora benzoxaboralona. Recentemente, eles desenvolveram uma maneira de sintetizar esse composto e agora estão no processo de medir o quão fortemente ele se liga à protease do HIV.

"Estamos trabalhando muito nisso porque pensamos que este andaime proporcionará muito mais estabilidade e utilidade do que qualquer outra apresentação do boro em um contexto biológico, "Raines diz.

Esta história foi republicada por cortesia do MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), um site popular que cobre notícias sobre pesquisas do MIT, inovação e ensino.