Os químicos Hans Renata da Scripps Research, Ph.D., e Alexander Adibekian, Ph.D., descobriram uma maneira de criar com eficiência uma versão sintética de um valioso composto natural chamado cepafungina I, que tem se mostrado promissor como um agente anticâncer.

Através disso, eles foram capazes de entender como a secreção bacteriana é capaz de bloquear uma peça da maquinaria molecular conhecida como proteassoma - uma estratégia que muitos medicamentos contra o câncer existentes usam para destruir células tumorais. Eles descobriram que a cepafungina I se ligava não a um, mas a dois lugares no proteassoma, decretando um resultado poderoso. O relatório deles aparece no jornal Cell Chemical Biology.

"Porque a cepafungina I é capaz de envolver o proteassoma de duas maneiras, permite a amplificação de seu efeito, "Renata diz." Nós mostramos que este composto elicia muitas respostas biológicas semelhantes às da quimioterapia aprovada pelo FDA, bortezomibe, além de ter certas qualidades que podem se traduzir em menos efeitos colaterais indesejados para os pacientes. "

Recriando a natureza

A Cepafungina I primeiro intrigou os pesquisadores por causa de sua utilidade como substância antifúngica, e mais tarde como um agente anticancerígeno promissor. Ele mata as células agindo no proteassoma, que é responsável por limpar o "lixo" produzido pelas células. Quando a função do proteassoma é bloqueada, as células são superadas com seus resíduos e morrem.

Mas produzir o composto suficiente para poder estudar sua atividade ou possibilitar seu uso eventual de um medicamento tem se mostrado um desafio, devido em grande parte à sua estrutura molecular complexa. No campo da química, os cientistas procuram criar a estrutura desejada no menor número de etapas possível, o que leva a economias de custo e tempo. Mas com compostos complexos, isso não é uma tarefa fácil.

A equipe de pesquisa da Scripps conseguiu superar esses desafios e sintetizar o composto em apenas nove etapas. Para comparação, um composto relacionado conhecido como glidobactina A foi sintetizado em 21 etapas em 1992 - e isso foi considerado um marco na época.

A equipe conseguiu acelerar o processo usando certas enzimas que permitiram a construção de um dos principais blocos de construção do composto, um aminoácido. Em seguida, eles desenvolveram outros métodos de química criativa para simplificar a construção de outras partes da molécula, incluindo uma porção lipídica ramificada que foi subsequentemente encontrada para contribuir para a potente atividade do composto.

"Nossa abordagem nos salvou muitas etapas na síntese do composto final em comparação com o uso de abordagens químicas clássicas, "diz Alexander Amatuni, um estudante de pós-graduação na Scripps Research.

Um bom sinal de segurança

Depois de criar o composto, os químicos descobriram que, além de serem excepcionalmente seletivos no direcionamento de dois locais no proteassoma, não mostrou nenhuma reação cruzada indesejada com outras proteínas nas células, um recurso que pode torná-lo um candidato a medicamento melhor.

Três inibidores de proteassoma - bortezomibe, carfilzomib e ixazomib - já foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento de mieloma múltiplo. "Mas esses medicamentos têm alguns efeitos colaterais potencialmente graves, e as células cancerosas podem desenvolver resistência a eles ao longo do tempo, "diz o co-autor Adibekian, professor associado de química da Scripps Research. "Há uma necessidade de alternativa, inibidores de proteassoma mais específicos. "

O aluno de graduação Anton Shuster observou que as descobertas da equipe foram possíveis graças a uma estreita colaboração de laboratórios com diferentes especialidades

"Ao combinar as duas plataformas tecnológicas complementares - síntese quimioenzimática do laboratório Renata e quimioproteômica do laboratório Adibekian - fomos capazes de ter sucesso, "Shuster diz." Ter a oportunidade de trabalhar com cientistas com experiências de pesquisa divergentes é o que torna o trabalho na Scripps Research particularmente empolgante. "

Daqui para frente, os cientistas planejam continuar o projeto guiado por estrutura de moléculas semelhantes com características estruturais alternativas em busca de compostos úteis com atividade anticâncer superior.

Os métodos que desenvolveram lhes permitirão alterar várias partes da estrutura com relativa facilidade, Amatuni diz, permitindo uma investigação mais aprofundada da atividade biológica. "A ênfase na pesquisa translacional na Scripps Research permite essa descoberta, "Adibekian diz." Estamos entusiasmados com o desenvolvimento da molécula. "