O grupo de investigação de Nuno Maulide da Faculdade de Química da Universidade de Viena tem, em cooperação com o Centro de Pesquisa de Medicina Molecular (CeMM) da Academia Austríaca de Ciências, alcançou a síntese de um potencial agente imunossupressor por modificação de um composto de ocorrência natural. Neste esforço, os pesquisadores empregaram um truque de mascaramento para "esconder" uma espécie reativa dentro da molécula alvo. Os resultados foram publicados recentemente no renomado Jornal da American Chemical Society .

O fascínio químico dos produtos naturais

Os químicos há muito têm um fascínio pela Natureza. "A natureza é um químico incrível, "explica Nuno Maulide, Professor de Química Orgânica da Universidade de Viena e Cientista Austríaco do Ano 2018, "especialmente porque teve milhões de anos para aperfeiçoar um maquinário químico incomparável em sua complexidade e eficiência."

Particularmente fascinantes são os chamados "produtos naturais". Estas são substâncias produzidas por organismos vivos, para as mais diversas funções:defesa, de detecção, sinalização, entre outros. Por exemplo, uma planta que é ameaçada por um certo parasita pode se desenvolver, através da evolução ao longo de um período de muitos milhares de anos, a capacidade de produzir certas classes de produtos químicos que podem matar ou, pelo menos, repelir o referido parasita. Os produtos naturais muitas vezes possuem uma estrutura química muito sofisticada e são específicos da espécie, ou seja, eles são produzidos apenas por uma espécie selecionada de organismos.

As moléculas FR:produtos naturais com propriedades especiais

Em 2003, uma empresa japonesa relatou o isolamento de 3 produtos naturais do microrganismo Pseudomonas fluorescens, as chamadas "moléculas FR" (cf. Figura 1). Digno de nota era sua estrutura química complexa, mas também suas propriedades imunossupressoras muito interessantes. As drogas imunossupressoras são amplamente utilizadas no tratamento de repulsões de aloenxertos e doenças autoimunes associadas. Embora uma gama de tais drogas tenha sido desenvolvida e seja usada clinicamente, quase todos eles apresentam efeitos colaterais graves e limitações. A busca por novos imunossupressores com um modo de ação distinto é, portanto, uma necessidade urgente para melhorar a segurança e a eficiência da terapia imunossupressora.

Vários grupos de pesquisa tentaram a síntese laboratorial das moléculas de FR nos anos que se seguiram - com sucesso mitigado. "Todos eles lutaram com o calcanhar de Aquiles da molécula:o anel macrocíclico com três ligações duplas consecutivas, "explica Nuno Maulide, que desde novembro de 2018 é também PI Adjunto da CeMM.

Uma solução para um problema antigo

Maulide e sua equipe desenvolveram agora uma nova reação química que permite a preparação de tais estruturas macrocíclicas em alta eficiência e a partir de precursores simples. "Simplesmente ocultamos as ligações duplas em uma forma 'segura', para que possam ser revelados em um estágio posterior. Muito parecido com um "cavalo de Tróia, '"brinca Yong Chen, primeiro autor do artigo.

Para este objetivo, os pesquisadores instalam um anel menor com apenas 4 átomos de carbono, denominado um "ciclobuteno, "como uma forma" mascarada "para as ligações duplas do produto natural (cf. Figura 2). Esta abordagem resulta em um acesso muito curto às moléculas FR.

"Agora estamos em posição de produzir gramas desses compostos; a fonte natural forneceu, na melhor das hipóteses, miligramas - um avanço considerável. Além disso, os compostos que preparamos em laboratório são indistinguíveis daqueles isolados de Pseudomonas fluorescens, "entusiasma-se Maulide.

Variações levam a uma droga melhor

Como os pesquisadores agora são capazes de reproduzir essas estruturas complexas em laboratório, eles estão em posição de introduzir variações e modificações não naturais dessas estruturas. Eles já encontraram um "análogo" (ou seja, uma nova molécula semelhante ao produto natural original, mas com pequenas modificações estruturais) que é quase 100 vezes mais potente do que os compostos produzidos pela Natureza. "A colaboração conjunta entre a Universidade de Viena e a CeMM resultou em verdadeiras sinergias, "explica Stefan Kubicek do Centro de Pesquisa de Medicina Molecular da Academia Austríaca de Ciências (CeMM), e coautor do estudo.

"Existem tantas questões em aberto:qual é o modo de ação dessas moléculas? Podemos melhorar ainda mais a atividade? A pesquisa no seu melhor sempre gera mais perguntas do que respostas, "termina Maulide.