Uma representação artística do processo de síntese divergente programável. Crédito:Hiroki Oguri, TUAT
Um grupo de pesquisadores japoneses, principalmente da Universidade de Agricultura e Tecnologia de Tóquio (TUAT) e da Universidade de Hokkaido, aprimorou drasticamente e acelerou o caminho para a produção de alcalóides indólicos esqueleticamente diversos, composto pelos suportes medicinais relevantes. Aproveitando as abordagens computacionais e sintéticas, este grupo desenvolveu com sucesso um processo sintético conciso e versátil, gerando andaimes complexos multicíclicos densamente funcionalizados, que facilitaria o desenvolvimento de medicamentos e agroquímicos.
Esta abordagem sintética empregando reagente de zinco (II) no lugar de reagentes à base de Hg (II) ou ouro também é ecologicamente correta e muito mais barata do que as usadas até hoje. A pesquisa foi publicada em Ciência Química em 1º de maio, 2019.
Plantas e fungos que contêm alcalóides indólicos têm uma longa história de uso na medicina tradicional. Nos esforços para sintetizar os alcalóides complexos, os químicos geralmente desenvolvem uma estratégia sintética customizada para a construção eficiente do andaime de alvo único. Em contraste, esta abordagem sintética permite a síntese concisa e divergente de esqueletos alcalóides diversos, empregando um intermediário multipotente comum após a ativação da porção alcino com o reagente de zinco (II).
"Conseguimos a síntese programável dos quatro esqueletos alcalóides distintos implementando anulações divergentes. Os quatro tipos de modos de anulação demonstraram ser controlados de maneira programável por meio de escolhas adequadas dos substituintes nas proximidades dos centros de reação, otimização de solventes e condições de reação, "diz Hiroki Oguri, Ph.D., autor correspondente e professor do Departamento de Química Aplicada, Escola de Pós-Graduação em Engenharia, TUAT, Japão.
Síntese divergente programável de quatro andaimes alcalóides distintos via Zn (OTf) 2 - anulações mediadas. Crédito:Hiroki Oguri, TUAT
Ao integrar métodos de investigação computacionais e experimentais, os pesquisadores foram capazes de não apenas obter uma visão sobre o mecanismo de reação propondo estados de transição únicos, mas também para mostrar uma estratégia sintética útil para o acesso conciso e divergente às estruturas alcalóides medicamente relevantes.
"Essas descobertas experimentais ressaltam que o Zn (OTf) 2 -ativação mediada de alcinos fornece metodologias sintéticas relativamente inexploradas, mas versáteis para a síntese direta e flexível de andaimes alcalóides reminiscentes de produtos naturais, "Oguri acrescenta.
Os pesquisadores planejam implementar seus métodos para criar compostos que não sejam apenas alcalóides indólicos, e eles imaginam que seu método poderia oferecer diretrizes racionais e inesperadas para projetar outras reações semelhantes. A integração de estratégias sintéticas para gerar variações estruturais com uma abordagem computacional sistemática para identificar vias de reação imprevistas poderia fornecer uma nova rota para o avanço da síntese química combinatória de moléculas funcionais. Eles também esperam que esse método gere candidatos líderes para o desenvolvimento de produtos farmacêuticos e pesticidas de próxima geração.
