Um composto químico da série 93 une-se ao receptor NMDA de um neurônio. Compostos como este têm uma alta afinidade para o receptor devido a um motivo único que é puxado para uma bolsa oculta (ilustrado pela linha pontilhada) quando em um ambiente ácido. Crédito:Furukawa Lab / CSHL
O medicamento ideal é aquele que afeta apenas as células e neurônios exatos para o qual foi projetado para tratar, sem efeitos colaterais indesejados. Este conceito é especialmente importante no tratamento do delicado e complexo cérebro humano. Agora, cientistas do Cold Spring Harbor Laboratory revelaram um mecanismo que pode levar a esse tipo de especificidade há muito procurada para tratamentos de derrames e convulsões.
De acordo com o professor Hiro Furukawa, o cientista sênior que supervisionou este trabalho, "realmente se resume à química."
Quando o cérebro humano é ferido, como durante um derrame, partes do cérebro começam a acidificar. Esta acidificação leva à liberação desenfreada de glutamato.
"De repente, obtemos mais glutamato por todo o lugar que atinge o receptor NMDA e isso faz com que o receptor NMDA comece a disparar bastante, "explica Furukawa.
Em um cérebro saudável, o NMDA (N-metil, Receptor D-aspartato) é responsável por controlar o fluxo de átomos eletricamente carregados, ou íons, dentro e fora de um neurônio. O "disparo" desses sinais é crucial para o aprendizado e a formação da memória. Contudo, neurônios hiperativos podem levar a consequências desastrosas. Atividades anormais do receptor NMDA foram observadas em várias doenças e distúrbios neurológicos, como derrame, convulsão, depressão, e doença de Alzheimer, e em indivíduos nascidos com mutações genéticas.
A equipe da Furukawa, em colaboração com cientistas da Emory University, procurou uma maneira de prevenir o sobreaquecimento dos receptores NMDA sem afetar as regiões normais do cérebro.
Usando uma técnica trabalhosa, mas de alta resolução, chamada cristalografia de raios-X, os pesquisadores observaram atentamente a porção do receptor NMDA ao qual o composto da série 93 se liga. Eles registraram dados sobre o efeito da acidez no comportamento químico da região. Crédito:Cold Spring Harbor Laboratory
Trabalhos anteriores identificaram compostos promissores, chamada de série 93, adequado para este fim. Ansioso por se juntar ao receptor NMDA em um ambiente ácido, esses compostos regulam negativamente a atividade do receptor, mesmo na presença de glutamato, evitando assim o disparo neuronal excessivo.
Contudo, os compostos da série 93 às vezes causam a consequência indesejada de inibir os receptores NMDA em partes saudáveis do cérebro. É por isso que Furukawa e seus colegas decidiram determinar como poderiam melhorar os recursos exclusivos da série 93.
Seus últimos resultados são detalhados em Nature Communications .
Usando um método conhecido como cristalografia de raios-X, os pesquisadores foram capazes de ver que um motivo no composto da série 93 se encaixa em um minúsculo, bolsão nunca antes observado dentro do receptor NMDA. A experimentação mostrou que esta bolsa é particularmente sensível ao pH ao seu redor.
"Agora que vemos a bolsa sensível ao pH dentro dos receptores NMDA, podemos sugerir um andaime diferente, "Furukawa explicou." Podemos redesenhar o composto químico da série 93 - vamos chamá-lo de série 94 - de forma que ele possa caber com mais eficácia naquele bolso e uma sensibilidade de pH mais alta possa ser obtida. Então, estamos basicamente apenas começando nosso esforço para fazer isso. "
