Uma equipe liderada por cientistas do Van Andel Research Institute (VARI) revelou pela primeira vez a estrutura de nível atômico do TRPM2, uma proteína que pode ser um alvo promissor de drogas para condições como a doença de Alzheimer e o transtorno bipolar.

O TRPM2 é encontrado em todo o corpo e está totalmente envolvido na regulação da temperatura corporal central, mediando as respostas imunes e governando a apoptose, a morte programada das células. É ativado por uma série de estímulos, incluindo estresse oxidativo, que resulta de desequilíbrios químicos e está ligada a inúmeras condições neurológicas.

"TRPM2 é absolutamente crítico para uma função saudável, mas, até hoje, faltavam insights importantes sobre sua estrutura e mecanismo de ação, "disse Juan Du, Ph.D., professor assistente da VARI e co-autor sênior em um estudo que descreve a estrutura do TRPM2, publicado hoje em Natureza "Esperamos que essas descobertas funcionem como um esquema para projetar medicamentos melhores e desesperadamente necessários para uma série de condições neurológicas."

As imagens de nível atômico do TRPM2 retratam uma estrutura semelhante a um sino, com uma região de domínio transmembrana no ombro do sino e um domínio NUDT9-H expandido no lábio do sino. Eles também revelam um novo local de ligação de drogas para ADPR, uma molécula mensageira associada ao estresse oxidativo e metabolismo, que derruba a visão prevalecente de que TRPM2 vincula ADPR no domínio NUDT9-H. Essas revelações fornecem detalhes valiosos que podem informar o projeto de drogas terapêuticas para tratar doenças relacionadas à temperatura e prevenir a morte neuronal em doenças neurodegenerativas.

"Embora já soubéssemos há algum tempo que o TRPM2 é um componente vital de muitos processos biológicos e um possível alvo de drogas, não sabíamos exatamente como era ou como funcionava, "disse Wei Lü, Ph.D., professora assistente da VARI e co-autora sênior. "As descobertas de hoje mudam isso, e percorrer um longo caminho em direção a uma compreensão mais abrangente dessas moléculas incrivelmente importantes. "

TRPM2 pertence à superfamília TRP, um grupo de proteínas que medeiam respostas a estímulos sensoriais, como dor, pressão, visão, temperatura e sabor. Amplamente conhecido como canais iônicos, proteínas como TRP aninham-se nas membranas das células, atuando como guardiões dos sinais químicos que entram e saem da célula. As oito proteínas que compõem a subfamília TRPM fazem parte desse grupo mais amplo.

A data, TRPM2 é a quarta proteína TRPM a ter sua estrutura resolvida em nível atômico e a segunda proteína TRPM a ser determinada em resolução atômica em VARI. Em dezembro, Lü e Du revelaram a estrutura do TRPM4, que desempenha um papel na regulação do fornecimento de sangue ao cérebro. Foi a primeira estrutura de uma proteína TRPM determinada em resolução atômica.

As descobertas foram possíveis graças à suíte de microscopia crioeletrônica avançada David Van Andel da VARI, que permite aos cientistas ver alguns dos menores componentes da vida em detalhes requintados. O maior microscópio da VARI, o titã Krios, é tão poderoso que pode visualizar moléculas 1/10, 000º da largura de um cabelo humano.