Pesquisadores do Centro Charles e Jane Pak da UT Southwestern para Metabolismo Mineral e Pesquisa Clínica e Divisão de Nefrologia da Medicina Interna publicaram recentemente um trabalho em Natureza que revela a estrutura molecular da chamada proteína "anti-envelhecimento" alfa Klotho (a-Klotho) e como ela transmite um sinal hormonal que controla uma variedade de processos biológicos. A investigação foi realizada em colaboração com cientistas da Escola de Medicina da Universidade de Nova York e da Universidade Médica de Wenzhou, na China.

Estudos na UTSW há duas décadas pelo Dr. Makoto Kuro-o, Professor de Patologia, demonstraram que camundongos sem a-Klotho ou o hormônio FGF23 sofriam de falência prematura e de múltiplos órgãos, bem como outras condições, incluindo doença cardiovascular de início precoce, Câncer, e declínio cognitivo. Porque defeitos em a-Klotho levam a sintomas vistos no envelhecimento, pesquisadores inferiram que a-Klotho suprime o envelhecimento, levando a um grande interesse em como a proteína a-Klotho pode trabalhar junto com o hormônio FGF23 para cumprir suas funções.

o a-Klotho pode existir na superfície de uma célula ou pode ser liberado da célula e circular nos fluidos corporais, incluindo o sangue, como a-Klotho solúvel. A forma ligada à célula e a forma circulante de a-Klotho foram previamente e universalmente consideradas como tendo funções completamente diferentes.

"O gene a-Klotho [então chamado de Klotho] foi clonado pelo Dr. Kuro-o em 1997, pouco antes de ser recrutado aqui, e durante sua gestão na UT Southwestern ele realizou o trabalho mais seminal neste campo, "disse o diretor do Pak Center, Dr. Orson Moe." O gene protege contra muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, Câncer, diabetes, envelhecimento, neurodegeneração, e doença renal. A estrutura da proteína a-Klotho e como a proteína funciona, Contudo, em grande parte permaneceu um mistério até este trabalho atual. "

Ao fornecer uma primeira olhada na estrutura do complexo de proteínas que inclui FGF23 e seus co-receptores, o receptor FGF e a-Klotho, o estudo mais recente desafia a crença há muito aceita de que apenas a forma anexada à célula de aKlotho pode servir como um receptor para FGF23 e, portanto, que a ação do FGF23 é restrita aos tecidos que possuem a forma anexada à célula.

Os autores do estudo incluem o Dr. Moe, Professor de Medicina Interna e Fisiologia, e Dr. Ming Chang Hu, Professor Associado de Medicina Interna e Pediatria. Dr. Moe detém a Cadeira Distinta Charles Pak em Metabolismo Mineral, e Donald W. Seldin Professorship in Clinical Investigation. O Dr. Hu possui a cadeira Makoto Kuro-o em Pesquisa de Ossos e Rins.

Um dos principais, Os achados de mudança de paradigma revelados pela solução da estrutura do complexo da proteína é que a forma circulante de a-Klotho solúvel pode na verdade servir como um co-receptor para FGF23. Assim, a forma solúvel de a-Klotho pode ir para qualquer célula do corpo e atuar como um co-receptor para FGF23, tornando cada célula um possível alvo de FGF23, representando uma grande mudança de paradigma.

"Pesquisadores a-Klotho em câncer, envelhecimento, neurológico, cardiovascular, e a doença renal se beneficiará com esta pesquisa, "Dr. Moe disse." O conhecimento da estrutura da proteína, junto com seus parceiros de ligação molecular, nos permitirá avançar muito no entendimento de como funciona o a-Klotho e também como projetar da melhor forma estratégias terapêuticas e novos agentes que podem ativar ou bloquear a interação e sinalização de FGF23-a-Klotho, conforme necessário. "

Liderado em colaboração pelo biólogo estrutural da Escola de Medicina da NYU, Dr. Moosa Mohammadi, a investigação incluiu pesquisadores da UTSW, o Centro de Biologia Estrutural de Nova York, com sede na Universidade Rockefeller, e a Wenzhou Medical University.

O estudo fornece evidências de como o FGF23 sinaliza para as células, formando um complexo com a-Klotho e os outros dois parceiros moleculares. Feito por células ósseas, o hormônio FGF23 viaja através da corrente sanguínea para as células em todos os órgãos, onde regula muitos aspectos do metabolismo mineral. Níveis anormais de FGF23 são encontrados em muitos estados de doença. Na doença renal crônica, por exemplo, Acredita-se que altos níveis de FGF23 causem muitas das complicações e fatalidades da doença.

Os pesquisadores dizem que suas descobertas também lançam uma nova luz sobre como a doença renal leva a um espessamento anormal do tecido do músculo cardíaco denominado hipertrofia, que é a principal causa de morte em pessoas com doença renal causada por hipertensão, diabetes, e outras doenças. Quando os túbulos renais danificados não conseguem mais eliminar o fosfato na urina, FGF23 sobe, inicialmente como um esforço para manter o fosfato sangüíneo sob controle. Com tempo, O FGF23 pode atingir níveis prejudiciais.

Uma hipótese predominante é que níveis muito elevados de FGF23 causam hipertrofia no coração. Mas a teoria permaneceu controversa porque o tecido do coração não tem a-Klotho, que deve estar presente para que o FGF23 sinalize. As últimas descobertas indicam que a-Klotho pode ser "entregue" através da corrente sanguínea a órgãos onde normalmente não está presente. This could potentially launch drug development programs for kidney disease, disseram os pesquisadores.

"The solution of this protein structure will guide many future studies, " Dr. Moe said. "There are numerous diseases that involve a-Klotho deficiency. Replenishment of a-Klotho by either recombinant protein injection or drugs that increase a patient's own a-Klotho will have potential therapeutic implications for neurologic, metabolic, cardiovascular and kidney disease, and cancer."