Uma proteína de duas faces em uma cadeia que regula o ferro e outros elementos nas células pode fornecer um novo alvo para o tratamento do câncer, diabetes e outras doenças.

Uma equipe de pesquisadores da Rice University, a Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD), a Universidade Hebraica de Jerusalém e a Universidade do Norte do Texas detalharam a estrutura de uma proteína chamada NEET mitocondrial interna (MiNT), parte de uma via que estabiliza as mitocôndrias, as organelas que produzem energia para as células.

O relatório deles aparece esta semana no Proceedings of the National Academy of Sciences .

MiNT é diferente de seus primos, as proteínas NEET mitoNEET e NAF-1, mas todos eles desempenham um papel na progressão do câncer, diabetes, doenças neurodegenerativas e envelhecimento. As proteínas NEET têm sido o foco da equipe que relatou anteriormente sua importância na ligação de aglomerados tóxicos de ferro e enxofre nas células e como um possível alvo para o tratamento do câncer de mama.

No novo estudo, os pesquisadores liderados pelos colaboradores de longa data Patricia Jennings da UCSD e José Onuchic do Centro de Física Teórica Biológica de Rice (CTBP) foram os primeiros a detalhar a estrutura cristalina do MiNT, também conhecido como CISD3, que reside dentro das mitocôndrias.

Jennings e sua equipe produziram a estrutura molecular. Com isso, eles foram capazes de mostrar que, embora MiNT compartilhe algumas características com outras proteínas ferro-enxofre na família NEET, existem diferenças significativas que provavelmente o tornam o mais potente dos três.

MitoNEET e NAF-1 (também conhecido como CISD1 e CISD2, respectivamente) são dímeros, proteínas com duas semelhantes, monômeros conectados que residem no citosol, o fluido dentro das células. Mas MiNT é um monômero que vive exclusivamente dentro das mitocôndrias, onde coleta aglomerados de ferro-enxofre entregues por outros NEETs e os distribui para facilitar, entre outras coisas, a síntese de trifosfato de adenosina (ATP), a molécula que transporta energia através das células para permitir processos metabólicos.

MiNT também difere por mostrar dois lados de seu ambiente, um hidrofóbico (repelente de água) e o outro hidrofílico (que atrai água). "Porque é um monômero, cada lado é diferente, então vai interagir com diferentes proteínas, e você pode ser capaz de direcioná-lo com drogas diferentes em cada lado, "disse Jennings, afiliado do CTBP e professor de química e bioquímica na UCSD.

"É mais rápido e eficiente do que os outros NEETs, "disse Onuchic, cujo laboratório construiu simulações de computador para estudar a dinâmica de dobramento do MiNT. “Seria muito perigoso ter uma proteína como essa no citosol;

é por isso que é restrito dentro das mitocôndrias, onde ocorrem muitos processos bioenergéticos. "

Os pesquisadores disseram que o MiNT é essencial para o equilíbrio das espécies reativas de ferro e oxigênio (ROS) nas mitocôndrias. "O ferro é tóxico, "Jennings disse." Muito disso na cela é ruim. Devemos, portanto, controlá-lo em nossos corpos porque é muito importante para a regulação da energia e fundamental para a saúde e as doenças.

“Com a estrutura do MiNT, podemos começar a entender o circuito regulatório completo que controla os clusters ferro-enxofre e ROS que não foram reconhecidos antes, ", disse ela." Podemos começar a ver como essas proteínas regulam o fluxo para dentro e para fora da mitocôndria. "

O papel do MiNT na produção de ATP pode torná-lo um alvo eficaz para o encolhimento de tumores, Onuchic disse. Experimentos anteriores com os outros NEETs mostraram que a regulação negativa de sua expressão ou direcionamento de seus centros cortam a quantidade de energia disponível para as células cancerosas, o que reduz o crescimento do tumor.

"As células cancerosas precisam de muito mais ferro do que células saudáveis ​​com homeostase normal de ferro, "disse ele." Quando uma célula se divide, tem que dobrar os ribossomos, e isso é energeticamente muito caro. Como as células cancerosas se dividem tão rapidamente, eles precisam de muito mais ferro e dependem do ciclo NEET para fornecê-lo.

"O câncer usa as três proteínas NEET porque elas requerem muito ferro e oxigênio reativo, "Onuchic disse." O que observamos - embora não esteja exatamente claro como eles funcionam - é que se você derrubar qualquer um deles, faz com que os tumores fiquem menores. Mesmo se você derrubar apenas um, reduz o crescimento do câncer. "Como a MiNT é uma produtora mais prodigiosa de ferro e ROS, pode ser o mais eficaz dos três para atingir, ele disse.

"A descoberta da estrutura MiNT, dinâmica e envolvimento no acúmulo de ferro mitocondrial e ROS permitiu a caracterização da família de proteínas humanas NEET completa, "disse a co-autora Rachel Nechushtai, professor da Universidade Hebraica de Jerusalém. "Além disso, Ele fornece à nossa equipe internacional a oportunidade única de desvendar as inter-relações das três proteínas NEET e descobrir em quais vias celulares elas estão envolvidas.

"A descoberta de que todas as três proteínas ferro-enxofre cooperam na mesma via para proteger as células cancerosas fornece um excelente conjunto de alvos para a terapia do câncer, " ela disse.

"A ligação que as proteínas NEET fornecem entre os níveis de ferro nas células cancerosas e o nível de espécies reativas de oxigênio demonstra como as células cancerosas controlam o equilíbrio entre uma alta taxa de proliferação e mutações, que é a chave para a nossa compreensão de como combater o câncer, "disse o co-autor Ron Mittler, professor de ciências biológicas da University of North Texas.