A concepção de um artista do poder do design computacional para explorar e iluminar peptídeos estruturados em toda a vasta paisagem energética. Crédito:Vikram Mulligan / University of Washington Insittute for Protein Design
Novas estratégias computacionais relatadas esta semana em Ciência pode ajudar a cumprir a promessa de medicamentos baseados em peptídeos. Os peptídeos são semelhantes às moléculas de proteína, mas diferem em seu tamanho menor, estrutura e funções.
Os peptídeos macrocíclicos despertaram o interesse da indústria farmacêutica, porque possuem certas propriedades físicas e químicas que podem se tornar a base de uma nova geração de medicamentos.
Peptídeos pequenos têm os benefícios de drogas de moléculas pequenas, como aspirina, e grandes terapias de anticorpos, como rituximab, com menos desvantagens. Eles são estáveis como pequenas moléculas e potentes e seletivos como anticorpos.
Um exemplo de história de sucesso de uma droga de peptídeo macrocíclico é a ciclosporina, um imunossupressor para transplantes de órgãos e alguns distúrbios autoimunes.
Antes do trabalho descrito no Ciência papel, não havia como projetar sistematicamente macrociclos peptídicos ordenados como a ciclosporina.
Peptídeos de ocorrência natural que podem servir como pontos de partida confiáveis, ou andaimes, São poucos. Tão frustrante quanto é o fato de que muitas vezes deixam de ter o desempenho esperado quando reaproveitados. Em vez de, pesquisadores recorreram a uma triagem grande, bibliotecas de compostos geradas aleatoriamente na esperança de encontrar o que precisavam.
Os métodos cobertos no relatório, "Projeto computacional abrangente de macrociclos de peptídeos ordenados" agora resolve esses problemas.
Esta ilustração conceitual mostra como os heteropolímeros de peptídeo podem ser programados a partir de componentes menores para explorar uma paisagem energética diversificada. Crédito:Ahmad Hosseinzadeh e Khosro Khosravi
Os autores principais são Parisa Hossienzadeh, Gaurav Bhardwaj e Vikram Mulligan, do Departamento de Bioquímica da Escola de Medicina da Universidade de Washington e do UW Institute of Protein Design. O autor sênior é David Baker, professor de bioquímica e chefe do instituto. Baker também é investigador do Howard Hughes Medical Institute.
"Em nosso jornal, "observaram os pesquisadores, "nós descrevemos estratégias computacionais para projetar peptídeos que adotam formas diversas com uma precisão muito alta e para fornecer uma cobertura abrangente das estruturas que podem ser formadas por peptídeos curtos."
Eles apontaram as vantagens desta nova abordagem computacional:
Primeiro, eles foram capazes de projetar e compilar uma biblioteca de muitos novos andaimes de peptídeos estáveis que podem fornecer as plataformas básicas para a arquitetura de candidatos a medicamentos. Seus métodos também podem ser usados para projetar peptídeos personalizados adicionais com formas arbitrárias sob demanda.
"Amostramos a paisagem diversificada de formas que os peptídeos podem formar, como um guia para projetar a próxima geração de medicamentos, "disseram os pesquisadores.
A chave para o controle da geometria e química das moléculas era o projeto de peptídeos com aminoácidos naturais, chamados L-aminoácidos, e seus opostos espelho contendo D-aminoácidos. (O L e D representam palavras latinas para girar para a esquerda ou para a direita, como algumas estruturas moleculares podem ter canhotos ou destros ou quiralidade).
Um exemplo do uso de design computacional na modelagem de um peptídeo. Crédito:University of Washington Institute for Protein Design
Os D-aminoácidos melhoraram as propriedades farmacológicas, aumentando a resistência às enzimas naturais que degradam os peptídeos. A inclusão de D-aminoácidos em designs também permite uma gama mais diversificada de formas.
Projetar peptídeos requer muito poder de computador, resultando em cálculos caros. Os pesquisadores deram crédito a um grupo de cientistas cidadãos e voluntários que doaram seus minutos sobressalentes no smartphone e no computador. O Supercomputador Hyak da Universidade de Washington também executou alguns dos programas.
Os pesquisadores apontaram direções futuras para suas abordagens de projeto computacional de peptídeos. Eles esperam criar peptídeos que possam permear as membranas celulares e entrar nas células vivas.
Em outros aspectos, eles planejam adicionar novas funcionalidades às estruturas de peptídeos, estabilizando os motivos de ligação em interfaces proteína-proteína para estudos de ciência básica. Para aplicações clínicas, eles antecipam o uso de seus métodos e estruturas para o desenvolvimento de drogas baseadas em peptídeos.
