Usando tecnologia avançada de espectrometria de massa, cientistas do campus da Flórida do The Scripps Research Institute (TSRI) desenvolveram um modelo molecular que pode fornecer uma nova estrutura para melhorar o design de tratamentos para osteoporose.

"Por causa do envelhecimento da nossa população, esses tipos de terapêutica estão em grande demanda, "disse o líder do estudo, Patrick R. Griffin, co-presidente do Departamento de Medicina Molecular da TSRI. A pesquisa foi publicada hoje na revista. Nature Communications .

Usando uma tecnologia conhecida como HDX, que o laboratório Griffin impulsionou para a análise de proteínas convencionais, os cientistas entregaram os primeiros instantâneos dinâmicos de um alvo principal para tratamentos de osteoporose:um receptor que regula os níveis de cálcio para manter ossos saudáveis.

O uso de medicamentos atuais que têm como alvo esse receptor - chamados de agonistas do receptor da vitamina D - é limitado porque o uso pode resultar em hipercalcemia, uma condição que pode enfraquecer os ossos e até mesmo causar pedras nos rins, devido ao excesso de cálcio na corrente sanguínea.

Para resolver este problema, os cientistas precisam de uma imagem mais clara da estrutura do receptor da vitamina D. O complexo receptor de vitamina D regula a mineralização óssea controlando um gene conhecido como BGLAP que é o alvo de 1α, 25-dihidroxivitamina D3 (1, 25D3), a versão hormonal ativa da vitamina D. Infelizmente, níveis aumentados de 1, 25D3 também ativa um gene regulador de cálcio chamado TRPV6, o que leva à hipercalcemia.

Griffin e seus colegas esperam eliminar essa ameaça desenvolvendo 1, Análogos de 25D3 (conhecidos como ligantes dissociados do receptor da vitamina D ou VDRMs) que têm como alvo diferencial os genes BGLAP, evitando TRPV6.

"A ideia é que, se pudéssemos tirar uma impressão digital de como esses vários ligantes interagem com o receptor de vitamina D, poderíamos fornecer uma espécie de roteiro para ajudar a desenvolver aqueles que apenas desencadeiam o gene de não hipercalcemia, "Griffin disse.

Até agora, o desenvolvimento de compostos mais seletivos foi dificultado pelo fato de que ninguém entendeu o mecanismo estrutural que os faz funcionar.

"Este estudo mostra que é possível desenvolver uma droga que pode alterar certos aspectos do complexo para evitar a ativação problemática do TRPV6 - e o estudo aponta para novas maneiras de projetar potenciais terapêuticos para tratar a osteoporose com segurança e mais eficácia, "Griffin observou.

Griffin e seus colegas realizaram um estudo biofísico comparativo detalhado em centenas de compostos, todos com estruturas químicas distintas.

"Nossos resultados fornecem instantâneos de conjuntos conformacionais distintos do receptor, que permite adotar diferentes orientações, dependendo da estrutura composta, Ligação de DNA e co-ativador, "disse o pesquisador associado da TSRI Jie Zheng, o primeiro autor do estudo. "Este estudo mostra o mecanismo molecular de um modulador seletivo do receptor da vitamina D versus agonistas e como eles conduzem diferentes interações com co-reguladores quando associados a DNAs específicos para sequências."

Os cientistas usaram espectrometria de massa de troca de hidrogênio-deutério (HDX), de alta precisão, técnica de mapeamento de alta sensibilidade que provou ser um método robusto para sondar a dinâmica conformacional ou de mudança de forma de proteínas no contexto de interações ligante e proteína / proteína.

HDX pode mostrar as regiões específicas do complexo de proteínas que são alteradas na interação com ligantes específicos, neste caso, o complexo receptor de vitamina D, informações que podem ser usadas para inferir mudanças estruturais que são o resultado de uma interação específica.