Determinar como as proteínas funcionam em um nível molecular é crucial para compreender a base subjacente à doença. Agora, os cientistas da Universidade de Notre Dame estão um passo mais perto de desvendar o mistério de como funcionam as proteínas intrinsecamente desordenadas, de acordo com uma nova pesquisa publicada em Ciência .

As proteínas são cadeias de aminoácidos que se dobram em estruturas tridimensionais, dando-lhes sua forma e determinando a maneira como interagem com outras moléculas. Muitas proteínas formam estruturas rígidas, mas as proteínas intrinsecamente desordenadas (IDPs) são "flexíveis" e não se dobram em uma estrutura regular. Essas proteínas desordenadas são moles porque suas partes interagem tão bem com a água quanto umas com as outras. Até 30 por cento de todas as proteínas são desordenadas - e devem estar desordenadas para funcionar corretamente.

Os pesquisadores têm se esforçado para entender precisamente como os deslocados internos são desordenados - e como funcionam. Suas estruturas flexíveis tornam difícil extrair suas dimensões exatas, fazendo a extensão dessa desordem, junto com os pontos fortes das interações, pouco claro. Esses detalhes são cruciais para entender como os deslocados internos realizam suas funções necessárias nas células.

"Temos métodos excelentes disponíveis para determinar as estruturas das proteínas que se dobram em uma estrutura rígida, mas uma fração significativa de todas as proteínas é muito flexível para ser estudada usando esses métodos. Pior ainda, os resultados de dois dos métodos mais comumente usados ​​para estudar os deslocados internos discordam entre si, "disse Patricia Clark, um biofísico da Notre Dame e co-autor do estudo. "Portanto, desenvolvemos um novo procedimento de análise para ajudar a resolver isso."

Clark, o Rev. John Cardinal O'Hara C.S.C. Professor de Química e Bioquímica na Notre Dame, trabalhei com Tobin Sosnick, professor e presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universidade de Chicago, para desenvolver um novo método de análise de espalhamento de raios-X de pequeno ângulo (SAXS) que mostrou que a maioria dos IDPs são mais desordenados do que se pensava. SAXS é uma das duas maneiras pelas quais os pesquisadores extraem as dimensões dos deslocados internos. Em SAXS, proteínas são colocadas no caminho de um feixe de raios-X, espalhando os raios X em padrões que contêm informações sobre o tamanho e a forma da proteína.

A nova abordagem de Clark e Sosnick analisa uma gama mais ampla do padrão de espalhamento de raios-X do que os métodos SAXS anteriores e ajusta esses padrões a estruturas IDP com diferentes graus de desordem gerados por simulações de computador.

Esta descoberta avança a discussão entre os pesquisadores que usam SAXS para estudar IDPs e aqueles que usam um método diferente, transferência de energia de ressonância de fluorescência (FRET). Com FRET, pesquisadores anexam moléculas chamadas fluoróforos à proteína, em seguida, determine o tamanho e a forma do IDP calculando a distância entre os fluoróforos. Em estudos recentes de FRET, pesquisadores concluíram que as partes do IDP interagem mais fortemente umas com as outras do que com seus arredores, levando a mais estruturas colapsadas.

Os resultados lançam uma nova luz sobre a controvérsia entre os dois métodos de pesquisa, Clark observou. Seu método de análise SAXS mostra que as estruturas flexíveis dos IDPs são muito próximas do que seria esperado de uma estrutura verdadeiramente aleatória - o que pode ajudar a evitar que os IDPs interajam acidentalmente com outras proteínas. Muitas doenças, incluindo muitas formas de câncer, são causados ​​por mutações que fazem com que uma proteína interaja incorretamente com ela mesma ou com outras proteínas, Disse Clark. Os avanços feitos neste trabalho permitirão o estudo detalhado dos mecanismos de dobramento e mal dobragem. Eles também ajudarão no desenvolvimento de novas estratégias para prevenir doenças de dobramento incorreto de proteínas.

"Embora este trabalho seja fundamental, demonstração de pesquisa básica do comportamento da proteína, as implicações são muito amplas, "Clark disse.