Os opióides têm sido uma ferramenta importante no mundo do tratamento da dor, mas os efeitos colaterais dessas drogas - desde vício e insuficiência respiratória até coceira intensa e tontura, pode ser opressor. Os cientistas têm tentado entender como esses efeitos colaterais acontecem para que possam criar melhor, analgésicos menos problemáticos.

Novas descobertas publicadas na revista Nature Chemical Biology por cientistas da Escola de Medicina da UNC mostram que MRGRPX2, uma proteína receptora na superfície dos mastócitos, pode desencadear a resposta do sistema imunológico que leva à coceira associada a alguns opioides.

Kate Lansu, o primeiro co-autor do artigo e um estudante de graduação no laboratório de Bryan Roth, MD, PhD, explica como esse processo funciona.

"Receptores nos mastócitos - parte do sistema imunológico - respondem a um sinal de ativação e liberam fatores inflamatórios como a histamina, em um processo chamado degranulação, "disse ela." Quando isso acontecer, outras células são recrutadas para o local da inflamação para eliminar a infecção. Essa resposta também é importante para coisas como alergias. E é isso que se apresenta como coceira. "

"As drogas opióides também têm sido associadas à desgranulação, mas foi por um mecanismo desconhecido. Acreditamos que nossos dados poderiam explicar por que a degranulação ocorre como um efeito colateral de ligantes opióides (morfina e outras drogas), algo que é bem conhecido, mas não bem compreendido. "

As descobertas são significativas não apenas porque oferecem uma explicação potencial para a coceira induzida por opióides, mas também porque os dados sugerem uma forma de caracterizar a função do receptor órfão MRGRPX2.

Atualmente, existem cerca de 120 receptores órfãos em humanos. Eles são "órfãos" porque, embora saibamos que eles existem, ainda não sabemos o que eles fazem. O laboratório Roth rastreia esses receptores contra milhares de pequenas moléculas para descobrir o que pode ativá-los. Este processo envolve uma combinação de triagem física e modelagem computacional.

"Começamos com os dados da triagem física para nos dar uma ideia de quais tipos de moléculas interagem com o receptor, "Lansu disse." Trabalhando no MRGRPX2, Eu projetei por volta de 7, 000 moléculas, e esses dados nos deram uma ideia de como o site de ligação pode se parecer. Uma vez que a imagem provisória estava no lugar, pudemos usar ferramentas computacionais para criar um modelo mais preciso do site. "

A modelagem de computador, interpretada pelo co-primeiro autor Joel Karpiak, um estudante de pós-graduação na Universidade da Califórnia em San Francisco, testou 3,7 milhões de modelos para potencial interação com o receptor.

"E isso é muito mais tipos diferentes de produtos químicos do que eu poderia fazer manualmente em um ensaio, "disse Lansu.

Os dados físicos combinados com os modelos computacionais permitiram aos pesquisadores criar uma sonda química projetada para interagir especificamente com MRGRPX2. Essa nova ferramenta possibilitou um entendimento mais preciso dos efeitos desse receptor, sem o ruído de outros receptores. Um opioide pode ativar o receptor órfão, mas também pode ativar outros receptores com os quais interage.

Imagine tentar recriar uma partitura musical ouvindo uma orquestra executar uma peça musical. "Você ouve todo o conjunto tocar e pode pensar 'isso é muito comovente', mas pode não explicar muito sobre como esse efeito é alcançado, "Lansu disse." Mas se você tivesse uma ferramenta que permitisse isolar apenas as trombetas, por exemplo, pode lhe ensinar algo sobre como essa parte contribui para o todo - algo que você não conseguiria ouvir de outra forma. "

Entender o que desencadeia a resposta da coceira pode ajudar os farmacologistas a desenvolver um antagonista para esse receptor para reduzir o efeito colateral da coceira. Em outros casos, os médicos podem querer induzir a liberação de histamina, aumentando assim a resposta imunológica, como no caso de adjuvantes de vacina, onde uma resposta imune aumentada pode melhorar a imunidade. Essas descobertas sugerem que pode haver uma maneira de fazer isso seletivamente.

Os pesquisadores agora irão para outros órfãos. Existem quatro receptores na mesma família que MRGRPX2, e Lansu espera encontrar sondas químicas que possam interagir com cada uma.

Ela também enfatizou que um trabalho como este não seria possível sem a cooperação de uma grande variedade de especialistas.

"Este tipo de trabalho mostra a importância das ciências colaborativas porque você tem modelagem, você tem farmacologistas fazendo experimentos in vitro e você tem químicos fazendo mudanças graduais na molécula. E todos esses especialistas trabalhando juntos tornam descobertas como essas possíveis. "