Uma nova estratégia para o projeto de ligante pode permitir desafiar as reações de acoplamento cruzado catalisado por metal que são indispensáveis ​​para o desenvolvimento de drogas, de acordo com um estudo publicado em Química da Natureza . Com base em diferenças sutis entre os parâmetros de ligante, Os pesquisadores de Princeton desenvolveram um modelo preditivo para o sucesso de uma nova reação de acoplamento cruzado catalisada por Ni.

A adoção generalizada de acoplamentos cruzados catalisados ​​por Pd, que foi reconhecido com o Prêmio Nobel, foi impulsionado em grande parte pelo extenso desenvolvimento de ligantes, moléculas de suporte ligadas ao centro de Pd. Os químicos tentaram usar esses mesmos ligantes para acoplamentos cruzados promovidos pelo irmão mais barato do Pd, o Ni, com resultados limitados.

Agora, cientistas do laboratório Doyle descobriram uma classe de ligantes capazes de acessar uma nova reatividade para o Ni. Esses ligantes, chamados fosfinas, permitiu o acoplamento de acetais com aril boroxinas para formar estruturas valiosas na química medicinal conhecidas como éteres benzílicos.

Dada a estrutura única das moléculas, a equipe se propôs a parametrizar o tamanho dos ligantes e propriedades eletrônicas, o que pode afetar o rendimento aglomerando ou empurrando as moléculas para fora do centro do metal para acelerar as reações de formação de ligações.

Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que dois parâmetros de tamanho do ligante, ângulo do cone e volume enterrado, que são tipicamente equacionados na literatura tiveram efeitos distintos e pronunciados sobre a reação. "É a primeira vez que vimos essa divergência entre esses parâmetros, "disse a autora correspondente Abigail Doyle, um professor associado de química na Universidade de Princeton.

O ângulo do cone mede o ângulo varrido por um cone imaginário que envolve o grupo de ligante anexado, enquanto o volume enterrado é o volume percentual de uma esfera ocupada por um ligante. O volume enterrado é a medição mais recente e útil para ligantes como carbenos N-heterocíclicos para os quais o ângulo do cone não pode ser calculado.

Simplificando, o ângulo do cone funciona bem para medir ligantes distantes, enquanto o volume enterrado é bom para ligantes que estão próximos, disse Kevin Wu, um estudante de pós-graduação no laboratório Doyle e primeiro autor no artigo.

Wu testou a reação catalisada por Ni com mais de uma dúzia de ligantes de fosfina. Usando os rendimentos de reação resultantes e parâmetros de tamanho calculados, ele desenvolveu um modelo de regressão de parâmetro de ligante para correlacionar os rendimentos previstos com os rendimentos medidos.

Eles encontraram rendimentos de reação mais elevados para ligantes com impedimento estérico remoto, isto é, moléculas com grupos volumosos posicionados longe do centro do metal. Sua descoberta pode ajudar a explicar por que ligantes projetados para Pd não são tão eficazes no átomo de Ni menor, que tem comprimentos de ligação metal-fosfina mais curtos.

Usando seu modelo, a equipe calculou o rendimento para três ligantes e descobriu que duas de suas previsões chegaram perto do rendimento real da reação. Eles também demonstraram rendimentos bons a altos para uma variedade de acoplamentos cruzados formadores de éter benzílico.

No futuro, os pesquisadores esperam melhorar os métodos de cálculo de parâmetros que atualmente assumem as conformações de menor energia dos ligantes, em vez de sua realidade dinâmica. Eles também desejam aplicar modelos para extrair correlações entre os parâmetros do ligante e a atividade das etapas elementares do mecanismo catalítico.

"Foi muito satisfatório que a parametrização nos permitiu confirmar nossa hipótese sobre os ligantes, "Wu disse.