Oncogenes são versões mutadas de genes normais que promovem divisão celular excessiva. Embora as células saudáveis ​​progridam através de um ciclo rigorosamente regulado, os oncogenes podem anular estas salvaguardas, levando ao crescimento descontrolado e à formação de tumores.

Proto‑Oncogenes e regulação celular normal

Os proto-oncogenes são os genes normais e funcionais que impulsionam o crescimento quando uma célula precisa de se dividir – por exemplo, durante a reparação de tecidos ou o desenvolvimento embrionário. Os genes supressores de tumores actuam como travões, impedindo a divisão quando esta é injustificada. O equilíbrio entre essas duas forças mantém a proliferação celular sob controle.

Quando um proto-oncogene sofre mutação – por uma única alteração de base, amplificação ou rearranjo cromossômico – ele pode se tornar um oncogene. O gene alterado permanece constitutivamente ativo ou sinaliza para a célula se dividir de forma mais agressiva, mesmo na ausência de sinais externos.

Ciclo Celular Normal e Pontos de Verificação

Nas células saudáveis, o ciclo celular compreende mitose seguida de interfase, durante a qual a célula se prepara para a próxima divisão ou entra na fase quiescente G0. Durante a interfase, três pontos de verificação críticos avaliam a integridade do DNA, o status dos nutrientes e a formação do fuso mitótico.

Qualquer anormalidade detectada nesses pontos de verificação normalmente interrompe o ciclo. Danos no DNA desencadeiam mecanismos de reparo; se o dano for irreparável, a célula sofre apoptose para evitar a propagação de erros.

Oncogenes interrompem o controle do ciclo celular

Os oncogenes interferem na sinalização do ponto de verificação. Um proto-oncogene mutado pode ignorar alertas de danos no ADN, contornando a reparação e a apoptose. Consequentemente, as células com ADN defeituoso continuam a dividir-se, criando um conjunto de descendência aberrante que pode acumular mutações adicionais.

Impacto na integridade do DNA e na morte celular

Durante a transição G2/M, a célula verifica se a replicação do DNA está completa e precisa. A sinalização oncogênica pode anular a parada que normalmente ocorreria se fossem detectados erros ou quebras de replicação, permitindo a progressão para a mitose com material genético comprometido.

Da mesma forma, os oncogenes podem inibir a apoptose. Ao suprimir as vias pró-apoptóticas, estes genes permitem a sobrevivência das células danificadas, promovendo a expansão de um clone maligno.

Da divisão descontrolada à formação de tumor

A expansão clonal inicial produz uma massa localizada de células anormais – um tumor inicial. Este tumor carece de suprimento sanguíneo dedicado e é incapaz de metástase até que fatores adicionais intervenham.

A perda do gene supressor de tumor e a ativação do oncogene, juntas, impulsionam a angiogênese, a formação de novos vasos sanguíneos que nutrem a massa crescente. A vascularização aprimorada permite que o tumor aumente e, por fim, se infiltre nos tecidos circundantes.

Metástase e migração orientada por oncogenes

Certos oncogenes, como os da via RAS, também regulam a dinâmica do citoesqueleto e a adesão celular. Estas alterações permitem que as células tumorais se separem, invadam a corrente sanguínea e colonizem órgãos distantes – uma característica do cancro metastático.

Exemplos principais de oncogenes

• TRK (receptor quinase da tropomiosina) – Mutações ou fusões ativam sinalização que promove a proliferação e motilidade nos tecidos neurais.
• RAS – A ativação constitutiva impulsiona sinais de crescimento, diferenciação e sobrevivência, frequentemente observados em cânceres de pâncreas, colorretal e de pulmão.
• ERK (quinase regulada por sinal extracelular) – A sinalização hiperativa de ERK melhora a replicação do DNA e apoia as vias RAS oncogênicas.
• MYC – A superexpressão amplifica a transcrição de genes que regulam o crescimento celular, o metabolismo e a biogênese do ribossomo, contribuindo para a tumorigênese em muitos tipos de câncer.

Progressão para câncer maligno

A convergência da ativação do oncogene, da perda do supressor tumoral e da evasão da apoptose leva a um tumor invasivo e autossustentável. À medida que o clone maligno se expande, estabelece a sua própria rede vascular e ganha a capacidade de metastatizar, resultando numa doença generalizada.

Incidência de câncer humano e terapias modernas

Os cânceres comuns – pulmão, mama, colorretal e próstata – são frequentemente causados por alterações oncogênicas específicas. As terapias direcionadas que inibem proteínas mutantes, combinadas com quimioterapia e radioterapia tradicionais, melhoraram as taxas de sobrevivência e reduziram a toxicidade.

A medicina personalizada, orientada pelo perfil genómico de tumores individuais, permite aos médicos selecionar medicamentos que contrariem diretamente os fatores oncogénicos presentes no cancro de cada paciente, aumentando assim a eficácia e minimizando os danos colaterais.

A investigação em curso sobre inibidores de pontos de controlo imunitário, edição genética e novos inibidores de pequenas moléculas promete novos avanços na redução de malignidades causadas por oncogenes.

Apesar do aumento da prevalência do cancro, os avanços na deteção precoce, no tratamento direcionado e nas estratégias preventivas têm reduzido constantemente as taxas de mortalidade em todo o mundo.