TL;DR

Os genes supressores de tumor são a primeira linha de defesa do corpo contra a proliferação celular descontrolada. Quando funcionam adequadamente, regulam o crescimento celular e reparam o DNA; quando sofrem mutação ou são perdidos, o risco de formação de tumor aumenta acentuadamente.

Genes ligados ao câncer humano

O genoma somático humano contém milhares de genes codificados em 46 cromossomos. O DNA determina características hereditárias e, em casos raros, predispõe os indivíduos ao câncer. Os genes codificam proteínas que orquestram a diferenciação, o crescimento, a reprodução e a longevidade celular.

Mutações somáticas podem produzir novas proteínas que podem ser inofensivas, benéficas ou prejudiciais. Quando essas mutações são replicadas, dão origem a tumores malignos. Genes supressores de tumor mutados perturbam as verificações de segurança da célula, permitindo um crescimento anormal. Mutações herdadas como BRCA1 e BRCA2 estão ligadas ao aumento do risco de câncer de mama, enquanto a perda de função no p53 gene é um dos eventos mais comuns em tumores sólidos.

Genes supressores de tumor na divisão celular

O núcleo é o centro de comando da célula, dirigindo a expressão e divisão genética. Proto‑oncogenes promovem a proliferação celular normal, enquanto os genes supressores de tumor mantêm o crescimento sob controle através de diversos mecanismos. No corpo humano existem cerca de 250 oncogenes e 700 genes supressores de tumor (2015 EBioMedicina ).

Por exemplo, o inibidor de quinase p21CIP suprime o crescimento do tumor, repara o DNA danificado e previne a apoptose que pode danificar tecidos saudáveis.

Genes de supressão de tumores e mutações genéticas

A natureza genética do cancro significa que as mutações acumuladas ao longo da vida aumentam as probabilidades de desenvolvimento de tumores. Os genes supressores de tumor podem detectar e responder a essas alterações antes que uma célula se divida, desempenhando funções protetoras importantes:

• Inibição da divisão de células danificadas
• Reparar DNA mutado ou quebrado
• Eliminação de células com mau funcionamento

A p53 proteína, codificada no cromossomo 17, liga-se a regiões específicas do DNA para ativar o p21 proteína, que então interrompe a proliferação descontrolada. O APC o gene codifica uma proteína que monitora a segregação cromossômica; mutações na APC estão fortemente associadas a pólipos colorretais e câncer.

Genes supressores de tumor e morte celular

A apoptose, ou morte celular programada, é a maneira que o corpo usa para remover células potencialmente perigosas. As proteínas supressoras de tumor atuam como guardiões que desencadeiam a apoptose quando o dano é irreparável. Por exemplo, p53 pode direcionar uma célula à autodestruição. O proto‑oncogene BCL‑2 , localizado no cromossomo 18, equilibra os sinais de vida e morte; mutações aqui podem levar à leucemia e ao linfoma. O TNF O gene produz uma citocina envolvida na inflamação e na apoptose e pode atingir certas células tumorais dentro dos macrófagos.

Genes supressores de tumor e senescência

A senescência é o estado em que as células saem permanentemente do ciclo celular após repetidas divisões, evitando a transmissão de DNA envelhecido ou danificado. No entanto, se as células senescentes continuarem a dividir-se, podem promover o crescimento do tumor. As células senescentes também secretam fatores inflamatórios que aumentam o risco de doenças relacionadas à idade. As terapias emergentes visam levar as células malignas à senescência, ao mesmo tempo que amortecem a sua produção inflamatória.

As quinases dependentes de ciclina (CDK1, CDK2) impulsionam a progressão do ciclo celular; Os inibidores de CDK podem interromper a divisão e tornar-se ferramentas poderosas contra o câncer (2015 Farmacologia Molecular ). No entanto, a heterogeneidade tumoral complica o desenvolvimento de medicamentos direcionados a CDK universalmente eficazes.

Genes supressores de tumor e angiogênese

Os tumores sólidos requerem um suprimento sanguíneo dedicado. A angiogênese – a formação de novos vasos – é essencial para o crescimento e metástase do tumor. Os medicamentos que bloqueiam a angiogênese estão sob investigação clínica, fornecendo uma estratégia para matar os tumores de fome, em vez de atacá-los diretamente (Instituto Nacional do Câncer).

O PTEN O gene ativa fosfatases que restringem o crescimento celular, controlam a angiogênese, regulam a migração celular e promovem a apoptose. Enquanto p53 também inibe a angiogênese, os mecanismos precisos permanecem uma fronteira ativa de pesquisa.

O que acontece com os genes supressores de tumor durante o câncer?

Durante a progressão tumoral, os genes supressores tumorais podem ser silenciados por alterações epigenéticas, perder atividade funcional ou até mesmo ser excluídos do genoma. Por exemplo, a proteína do retinoblastoma (pRB) normalmente previne a proliferação celular anormal; a mutação do gene RB1 inverte o seu papel protetor, permitindo um crescimento descontrolado.

Hipótese de dois acertos de Knudson

Alfred Knudson Jr. formulou a hipótese de dois acertos em 1971 com base em estudos de retinoblastoma. Ele observou que os tumores surgem apenas quando ambos os alelos do gene RB1 são inativados. A mutação é recessiva, portanto uma única cópia saudável ainda pode funcionar como supressora de tumor.

Tipos de câncer humano

O Instituto Nacional do Câncer estima que mais de 100 tipos de câncer afetam os humanos. A categoria mais frequente é o carcinoma, que surge nos tecidos epiteliais:

• Tecidos glandulares :câncer de mama, próstata e cólon.
• Células basais :cânceres de pele originados da camada externa.
• Células escamosas :cânceres em camadas mais profundas da pele e no revestimento de órgãos.
• Células de transição :cânceres do revestimento da bexiga, dos rins e do útero.

Outros cancros prevalentes incluem sarcomas de tecidos moles, cancro do pulmão, mieloma múltiplo, melanoma e tumores cerebrais. A síndrome hereditária de Li‑Fraumeni, causada por uma linhagem germinativa p53 mutação, predispõe os portadores a um espectro de cânceres raros. A perda do p53 funcional aumenta acentuadamente a suscetibilidade a diversas malignidades.