A proteína tumoral 53, mais comumente conhecida como p53, é um produto proteico de um trecho de ácido desoxirribonucléico (DNA) no cromossomo 17 em humanos e em outras partes de outros organismos eucarióticos.

É um fator de transcrição , o que significa que se liga a um segmento de DNA que está passando por transcrição para o ácido ribonucleico mensageiro (mRNA).

Notavelmente, a proteína p53 é um dos mais importantes genes supressores de tumores . Se esse rótulo soa impressionante e esperançoso, bem, são os dois. De fato, em cerca de metade dos casos de câncer humano, a p53 é regulada incorretamente ou está em uma forma mutada.

Uma célula sem p53 ou o tipo certo de p53 é semelhante a uma bola de basquete ou futebol time competindo sem seu melhor jogador defensivo; somente depois que o elemento não anunciado, porém crítico, está fora de controle, é que a extensão dos danos anteriormente evitados ou mitigados por esse elemento se torna totalmente evidente.
Antecedentes: O Ciclo Celular

Depois que uma célula eucariótica se divide em duas células filhas idênticas, cada uma geneticamente idêntica à mãe, inicia seu ciclo celular na interfase. A interfase, por sua vez, inclui três estágios: G1
(fase do primeiro gap), S
(fase de síntese) e G2
(fase do segundo gap).

No G1, a célula replica todos os seus componentes, exceto seu material genético (os cromossomos que contêm uma cópia completa do DNA do organismo). Na fase S, a célula replica seus cromossomos. No G2, a célula efetivamente verifica seu próprio trabalho quanto a erros de replicação.

Em seguida, a célula entra em mitose ( fase M
).

Mitose
é muito mais curto que a interfase e inclui os estágios da prófase
, prometáfase
, metáfase
, anáfase
e telófase
. (Algumas fontes educacionais, especialmente as mais antigas, omitem a prometáfase.)

Durante a mitose, os cromossomos se condensam e se alinham ao longo do eixo central da célula, e o núcleo se divide em dois núcleos-filha.

Em seguida, a célula como um todo se divide ( citocinesia
) em duas novas células filhas para completar o ciclo.
A mutação genética em p53

O gene p53 codifica um produto que chega " tipo selvagem "(que, apesar do nome, significa simplesmente" normal ") e formas mutantes.

A proteína do tipo selvagem é o produto ativo na supressão de tumores. O tipo mutante, no entanto, não só é dominante sobre o tipo selvagem, o que significa que nega a função p53 normal, mas pode até ser tumor- promovendo
ou oncogênico
por si só. .

Assim, herdar uma cópia mutante do gene mutante p53 e um gene supressor de tumor p53 é mais adverso do que não ter p53 no seu genoma.

Fica pior. Os tumores com cópias de p53 mutantes mostram resistência ao tratamento quimioterápico convencional, não apenas herdando a mutação do gene p53 predispõe as pessoas ao câncer, como também dificulta o tratamento desses tumores e células cancerígenas.

Artigo relacionado: 5 descobertas recentes que mostram por que a pesquisa sobre o câncer é tão importante

O que faz a p53?

Como a p53 trabalha sua mágica de supressão de tumores? Antes de mergulhar nisso, é útil aprender o que esse fator de transcrição faz mais geralmente nas células, além de seu papel fundamental em ajudar a prevenir uma quantidade incontável de doenças malignas nas populações humanas.

Em condições normais de célula, dentro do núcleo celular, a proteína p53 se liga ao DNA, que desencadeia outro gene para produzir uma proteína chamada p21CIP
. Essa proteína que interage com outra proteína, cdk2, que normalmente estimula a divisão celular. Quando p21CIP e cdk2 formam um complexo, a célula fica congelada em qualquer fase ou estado de divisão em que esteja.

Isso, como você verá em detalhes em breve, é especialmente pertinente na transição da fase G1 para a fase G1. a fase S. do ciclo celular.
O mutante p53, por outro lado, não pode se ligar efetivamente ao DNA e, como resultado, o p21CIP não pode servir em sua capacidade usual de sinalizar a cessação da divisão celular. Como conseqüência, as células se dividem sem restrição e os tumores se formam.

A forma defeituosa da p53 está implicada em uma variedade de doenças malignas, incluindo câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pele e outros carcinomas e tumores muito comuns.
A função da p53 no ciclo celular

O papel da p53 no câncer é sua função mais relevante clinicamente por razões óbvias. No entanto, a proteína também atua para garantir um funcionamento suave no vasto número de divisões celulares que ocorrem no corpo humano todos os dias e que estão se desenvolvendo em você neste momento.

Enquanto os limites entre os estágios da célula o ciclo pode parecer arbitrário e talvez sugerir fluidez, as células demonstram pontos de verificação distintos
no ciclo - pontos nos quais qualquer problema com a célula pode ser resolvido para que os erros não sejam passados para as células filhas na linha.

Ou seja, uma célula "escolheria" antes interromper seu próprio crescimento e divisão do que prosseguir apesar dos danos patológicos ao seu conteúdo.

Por exemplo, a transição G1 /S, imediatamente antes da replicação do DNA, é considerado um "ponto sem retorno" para as células se dividirem. O p53 tem a capacidade de interromper a divisão celular nesse estágio, se necessário. Quando o p53 é ativado nesta etapa, leva à transcrição do p21CIP, conforme descrito acima.

Quando o p21CIP interage com o cdk2, o complexo resultante pode impedir que as células passem pelo ponto sem retorno.

Artigo relacionado:
Onde são encontradas as células-tronco?
O papel da p53 na proteção do DNA

O motivo pelo qual a p53 pode "querer" interromper a divisão celular tem que fazer As células, deixadas por conta própria, não começarão a se dividir incontrolavelmente, a menos que haja algo errado no núcleo, onde está o material genético.
Prevenir mutações genéticas é uma parte essencial do controle do ciclo celular. Mutações que são passadas para as gerações futuras de células podem conduzir ao crescimento anormal de células, como o câncer.
Danos no DNA são outro gatilho confiável da ativação da p53. Por exemplo, se um dano no DNA for detectado no ponto de transição G1 /S, a p53 interromperá a divisão celular por meio do mecanismo de múltiplas proteínas descrito acima. Mas, além de participar dos pontos de verificação habituais do ciclo celular, a p53 pode ser convocada para ação sob demanda, quando a célula percebe que está na presença de ameaças à integridade do DNA. A

p53, por exemplo, é ativada quando ele detecta mutagênicos conhecidos (insultos físicos ou químicos que podem causar mutações no DNA). Uma delas é a luz ultravioleta (UV) do sol e fontes artificiais da luz solar, como camas de bronzeamento artificial.

Certos tipos de radiação UV têm sido solidamente implicados nos cânceres da pele e, portanto, quando p53 percebe que o a célula está experimentando condições que podem levar à divisão celular desmarcada, ela se move para desligar o programa de divisão celular.
O papel da p53 na senescência

A maioria das células não se divide indefinidamente durante a vida de um organismo .

Assim como uma pessoa tende a acumular sinais visíveis de "desgaste" com o envelhecimento, de rugas e "manchas no fígado" a cicatrizes de cirurgias e ferimentos sofridos por um período de décadas, as células também podem ", 3, [[No caso das células, isso assume a forma de mutações acumuladas no DNA. Os médicos sabem há muito tempo que a incidência de câncer tende a aumentar com o avanço da idade; dado o que os cientistas sabem sobre a natureza do antigo DNA e da divisão celular, isso faz todo o sentido.

Essa condição de acumular danos celulares relacionados à idade é chamada senescência
, e se acumula em todas as células mais antigas ao longo do tempo. A senescência não é, por si só, não problemática, mas normalmente provoca uma "aposentadoria" planejada por parte das células afetadas de uma nova divisão celular.
A senescência protege os organismos

O hiato da divisão celular protege o organismo porque a célula não "quer" arriscar começar a se dividir e depois não conseguir parar por causa dos danos infligidos por mutações no DNA.

De certa forma, é como uma pessoa que sabe que está doente com uma doença transmissível. doenças evitando multidões para não transmitir as bactérias ou vírus relevantes a outras pessoas.
A senescência é governada por telômeros
, que são segmentos de DNA que se tornam mais curtos a cada divisão celular sucessiva. Uma vez que estas diminuem até um certo comprimento, a célula interpreta isso como um sinal para avançar para a senescência. A via p53 é o mediador intracelular que reage a telômeros curtos. A senescência, portanto, protege a formação de tumores.
O papel da p53 na morte sistemática de células

"Morte celular sistemática" e "suicídio celular" certamente não soam como termos que implicam circunstâncias benéficas para as células e células. organismos afetados.

No entanto, a morte celular programada, um processo chamado de apoptose
, é realmente necessário para a saúde do organismo, porque dispõe de células com maior probabilidade de formar tumores com base em indicadores. características dessas células. A apoptose (do grego para "queda") ocorre em todas as células eucarióticas, sob a orientação de certos genes. Isso resulta na morte das células que os organismos percebem como danificadas e, portanto, um risco potencial. A p53 ajuda a regular esses genes aumentando sua produção nas células-alvo para prepará-las para a apoptose.
A apoptose é uma parte normal do crescimento e desenvolvimento, mesmo quando o câncer e a disfunção não estão em questão. Embora a maioria das células possa "preferir" a senescência à apoptose, ambos os processos são vitais para preservar o bem-estar das células.
O amplo e importante papel da p53 na doença maligna

Com base nas informações e ênfase anteriores , acima, é claro que o principal trabalho da p53 é prevenir o câncer e o crescimento de tumores. Às vezes, fatores que não são diretamente carcinogênicos no sentido de danificar diretamente o DNA ainda podem aumentar indiretamente o risco de doença maligna.

Por exemplo, o papilomavírus humano (HPV) pode aumentar o risco de câncer cervical em mulheres por interferindo na atividade da p53. Essas e outras descobertas similares sobre mutações na p53 enfatizam o fato de que mutações no DNA que podem levar ao câncer são extremamente comuns, e que não fosse o trabalho da p53 e de outros supressores de tumores, o câncer seria extraordinariamente comum.

Em Em resumo, um número muito alto de células em divisão é afetado por perigosos erros de DNA, mas a grande maioria delas é ineficaz por apoptose, senescência e outras salvaguardas contra a divisão descontrolada de células.
O caminho da p53 e o caminho da Rb

A p53 é talvez a via celular mais importante e bem estudada para combater o flagelo letal do câncer e outras doenças dependentes do DNA defeituoso ou de outros componentes celulares danificados. Mas não é o único. Outro caminho é o Rb
( retinoblastoma
).

Tanto a p53 quanto a Rb são ativadas por sinais oncogênicos ou sinais interpretados pela célula como predispondo a célula ao câncer. Esses sinais, dependendo de sua natureza precisa, podem inspirar a regulação positiva de p53, Rb ou de ambos. O resultado em ambos os casos, embora através de diferentes sinais a jusante, é a parada do ciclo celular e uma tentativa de reparar o DNA danificado.
Quando isso não é possível, a célula é desviada para senescência ou apoptose. As células que iludem esse sistema geralmente formam tumores.

Você pode pensar no trabalho da p53 e de outros genes supressores de tumores como um suspeito humano sob custódia. Após um "julgamento", a célula afetada é "condenada" à apoptose ou senescência, se não puder ser "reabilitada" enquanto estiver sob custódia.

Artigo relacionado:
Aminoácidos: Função, Estrutura, Tipos