Cientistas da Universidade Thomas Jefferson descobriram novas pistas sobre como funcionam os guardiões moleculares cruciais, abrindo a porta para terapias para uma ampla gama de doenças decorrentes da falha do guardião, incluindo diabetes, obesidade e câncer.

Num trio de artigos publicados na revista Nature Communications, os investigadores descreveram a função de uma molécula conhecida como RAPTOR, que orquestra a resposta de uma célula à insulina. Mutações no RAPTOR resultam em resistência à insulina e diabetes tipo 2.

"O RAPTOR é o guardião que permite que os nutrientes entrem na célula", disse o autor sênior Lewis C. Cantley, Ph.D., diretor Meyer do Sandra and Edward Meyer Cancer Center em Jefferson e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Sem o RAPTOR, o corpo não consegue regular a glicose adequadamente e o diabetes tipo 2 se desenvolve. Compreender o papel do RAPTOR é fundamental para o tratamento da resistência à insulina e do diabetes tipo 2”.

RAPTOR (proteína regulatória associada de mTOR) controla um processo celular essencial chamado síntese protéica. Em pessoas com diabetes e obesidade, a via celular do RAPTOR fica acelerada, levando à superprodução de proteínas que impulsionam o crescimento anormal de células e tecidos.

Os artigos detalham a estrutura atômica e as interações do RAPTOR à medida que ele muda de um estado desligado para um estado ligado, como apertar um interruptor para acender uma luz, quando acionado pela insulina.

Os pesquisadores determinaram a estrutura dos dois domínios funcionalmente separados do RAPTOR e descobriram como eles interagem com outras proteínas para controlar essa mudança molecular. Este mecanismo de regulação alostérica representa um conceito geral que poderia ser aplicado a outros sistemas.

"A regulação alostérica é como os interruptores são acionados; é como o RAPTOR liga e desliga", disse o primeiro autor Michael Hall, Ph.D., professor assistente de pesquisa de bioquímica e biologia molecular na Universidade Thomas Jefferson. "Descobrir como o RAPTOR regula a mudança poderia nos dizer como podemos controlá-la com agentes terapêuticos."

“Com o diabetes, o interruptor molecular fica preso na posição ‘ligado’”, continuou Hall. "Uma estratégia terapêutica potencial poderia ser forçar o interruptor para a posição 'desligado', interrompendo a progressão da doença."

Outros autores incluem:Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D., e Jing Chen, Ph.D., todos da Universidade Thomas Jefferson.

O apoio para esta pesquisa foi fornecido em parte pelo Instituto Nacional de Saúde (R01DK112064 e R01DK099545) e pelo Howard Hughes Medical Institute.

Referências de artigos

Estrutura e mecanismo dos domínios TOR quinase em complexo com o domínio raptor WD40. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.
Base molecular para autoinibição de raptor humano. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.
Estrutura e mecanismo do domínio RAPTOR ZnF em mTORC1 humano. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.