Pesquisadores revelam acelerador duplo de enzimas PI3K e mecanismos de freio

Tradicionalmente visto como um catalisador para a migração celular, o PI3K revela um mecanismo regulador oculto. Aqui, os autores descobrem que a interação do PI3K com o AP2 induz a endocitose, impedindo a migração celular independentemente da sua função catalítica. Crédito:Hideaki Matsubayashi (DALL-E)

Um grupo de pesquisadores ampliou o conhecimento convencional sobre uma enzima crítica que controla a migração celular. Em publicação na revista Nature Communications , eles relataram que a fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) não apenas atua como um acelerador para estimular a motilidade celular, mas também possui um mecanismo de freio integrado que impede a migração.

“PI3K é uma importante enzima sinalizadora que tem sido extensivamente estudada há mais de 30 anos devido ao seu papel em funções celulares fundamentais como crescimento, sobrevivência, movimento e metabolismo”, diz Hideaki Matsubayashi, principal autor do estudo e professor assistente na Frontier da Universidade de Tohoku. Instituto de Pesquisa em Ciências Interdisciplinares (FRIS).

“Ele desempenha um papel crítico na migração e invasão celular, algo que, quando desregulado, pode causar muitas patologias. Nosso trabalho revelou que o PI3K também pode restringir ativamente esses mesmos processos migratórios através de um mecanismo endocítico não catalítico separado originado de sua subunidade p85β. "

Usando uma combinação de bioinformática, modelagem molecular, ensaios de ligação bioquímica e imagens de células vivas, Matsubayashi e seus colegas demonstram que uma região desordenada dentro do domínio inter-SH2 de p85β se liga diretamente à proteína endocítica AP2. Esta parte da PI3K pode ativar um processo celular que puxa certas moléculas para dentro da célula, e faz isso sem a necessidade da função típica de modificação lipídica da enzima.

Quando os investigadores interromperam a ligação, a p85β mutada não funcionou como deveria. Em vez de regular o movimento celular através do seu mecanismo de freio, ele se acumulou em locais específicos dentro da célula. Isto faz com que as células se movam de forma mais rápida e persistente, indicando uma perda do controle do mecanismo de freio sobre a migração celular.

“Notavelmente, esta única enzima PI3K possui pedais opostos de acelerador e freio integrados em sua estrutura molecular”, acrescenta Matsubayashi. “O mecanismo endocítico ajuda a regular a atividade da PI3K para garantir que o movimento celular seja controlado nos momentos certos e nos locais certos para processos biológicos importantes”.

Descobriu-se que esse papel de frenagem é específico apenas da subunidade p85β. E uma vez que a subunidade p85β da PI3K está ligada a propriedades de promoção do câncer, uma compreensão mais profunda da regulação da PI3K e de sua especificidade de isoforma poderia levar a novas estratégias terapêuticas, como aquelas que inibem seletivamente o aspecto canceroso da PI3K, preservando as funções normais da PI3K. em células saudáveis.

Mais informações: Hideaki T. Matsubayashi et al, Papel não catalítico da fosfoinositídeo 3-quinase na migração de células mesenquimais através da indução não canônica de endocitose mediada por p85β/AP2, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-46855-y
Informações do diário: Comunicações da Natureza

Fornecido pela Universidade Tohoku

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