O aquecimento de proteínas à temperatura corporal revela novos alvos de medicamentos
As estruturas gerais do TRPM4frio ligado a Ca
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e TRPM4quente ligado a Ca
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, Ca
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e TVP ou Ca
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e ATP. As estruturas são mostradas como uma representação de superfície com uma subunidade em desenho animado, vista paralelamente à membrana (linha superior) ou do lado intracelular (linha inferior). Crédito:Natureza (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07436-7 Algumas proteínas mudam de forma quando expostas a diferentes temperaturas, revelando locais de ligação de medicamentos até então desconhecidos, descobriu uma nova pesquisa.
As descobertas, publicadas na Nature , poderia revolucionar amplas áreas da biologia, mudando fundamentalmente a forma como a estrutura da proteína é estudada e aproveitada para o design de medicamentos. O estudo foi liderado por Juan Du, Ph.D., do Instituto Van Andel, e Wei Lü, Ph.D.
As proteínas geralmente são investigadas em baixas temperaturas para garantir sua estabilidade. No entanto, o novo estudo demonstra que certas proteínas são altamente sensíveis à temperatura e mudam de forma quando observadas à temperatura corporal.
"Durante muito tempo, os métodos que usamos para estudar proteínas exigem que elas sejam frias ou congeladas. Mas no mundo real, as proteínas humanas existem e funcionam à temperatura corporal", disse Du. “Nosso estudo descreve uma nova maneira de estudar proteínas à temperatura corporal e revela que algumas proteínas alteram drasticamente suas estruturas quando aquecidas, abrindo novas oportunidades para o desenvolvimento de medicamentos guiados pela estrutura”.
As proteínas são os cavalos de batalha moleculares do corpo. A sua forma governa a forma como interagem com outras moléculas para realizar o seu trabalho. Ao determinar a estrutura das proteínas, os cientistas podem criar modelos que orientam o desenvolvimento de medicamentos mais eficazes, tal como os serralheiros desenham chaves para caber em fechaduras específicas. As proteínas geralmente são estudadas em baixas temperaturas. No entanto, novas descobertas dos laboratórios do Dr. Wei Lu do Instituto Van Andel demonstram que certas proteínas, como o TRPM4, são altamente sensíveis à temperatura e mudam de forma quando observadas à temperatura corporal. Esta alteração pode expor locais de ligação anteriormente ocultos para medicamentos. Cortesia de Du Lab e Lü Lab, Instituto Van Andel. Crédito:Du Lab e Lü Lab, Instituto Van Andel Embora seja bem conhecido que a temperatura afeta a função molecular do corpo, estudar proteínas à temperatura fisiológica tem sido um desafio tecnológico. O estudo dos laboratórios Du e Lü detalha como eles superaram esses problemas e fornece aos cientistas um roteiro para fazer isso em seus próprios experimentos.
O estudo se concentrou em uma proteína chamada TRPM4, que apoia a função cardíaca e o metabolismo, incluindo a liberação de insulina. Como tal, o TRPM4 está ligado a acidentes vasculares cerebrais, doenças cardíacas e diabetes, entre outras condições de saúde.
Para visualizar o TRPM4 à temperatura corporal, a equipe aproveitou o poderoso conjunto de microscópios crioeletrônicos (cryo-EM) do VAI, que permite aos cientistas congelar proteínas e montar imagens detalhadas de suas estruturas. Em vez de usar uma amostra de baixa temperatura, o pós-doutorado Jinhong Hu, Ph.D., e colegas dos laboratórios Du e Lü aqueceram a amostra até a temperatura corporal antes de congelá-la rapidamente. Ao fazer isso, eles descobriram que os ligantes – moléculas que se ligam às proteínas – interagem com locais totalmente diferentes no TRPM4 à temperatura corporal do que a temperaturas mais baixas.
As implicações do estudo de hoje são de longo alcance e reforçam a importância de estudar proteínas à temperatura corporal para garantir a identificação de locais de ligação de medicamentos fisiologicamente relevantes.
Outros autores incluem Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea e Xinyu Ye do VAI. Os dados crio-EM foram coletados no Cryo-EM Core da VAI e no David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite.
