Quando os animais sofrem uma grande lesão, como a perda de um membro, o corpo imediatamente inicia uma resposta de cicatrização da ferida que inclui selar o local da ferida e reparar o dano local. Em muitos animais, incluindo humanos, quando o local da ferida é tratado, essa resposta termina. No entanto, em alguns animais, a resposta inicial da ferida logo passa para outro estágio de cicatrização:regeneração, rebrota das partes que foram perdidas.
O membro do Instituto Whitehead, Peter Reddien, também professor de biologia no MIT e Howard Hughes Medical Investigator (HHMI), estuda há muito tempo um verme conhecido como planária (Schmidtea mediterranea), capaz de regenerar qualquer parte de seu corpo, para entender os mecanismos regeneração subjacente. Novas pesquisas da equipe cientista M. Lucila Scimone, estudantes de pós-graduação Jennifer Cloutier e Chloe Maybrun, e Reddien identifica um gene anteriormente não descrito, equinócio, como desempenhando um papel fundamental no início da transição do estágio inicial de cicatrização de feridas para o estágio de regeneração em planárias. O trabalho, publicado em Nature Communications em 18 de maio, também revela um papel importante para a epiderme da ferida, a pele que cresce para cobrir o local da ferida, no início da regeneração. Descobrir o que permite que animais como as planárias reconstruam partes do corpo perdidas pode informar o campo da medicina regenerativa, que busca entender os limites da cicatrização de feridas em humanos e melhorar nossa capacidade de recuperação e regeneração.

“Quanto mais entendermos sobre os genes e mecanismos que desempenham papéis-chave na regeneração em animais que são capazes disso, melhor podemos entender por que os humanos não têm essa capacidade e, talvez, a viabilidade de futuras abordagens para melhorar a cicatrização de feridas humanas”. diz o co-primeiro autor Scimone.

O caso do gene misterioso

Quando os pesquisadores começaram este projeto, eles não tinham ideia de que isso os levaria a identificar um novo gene crucial para a regeneração. Eles originalmente se propuseram a aprender mais sobre o bmp4, um gene que haviam estudado anteriormente. A sinalização BMP, que inclui bmp4, está envolvida na padronização dorso-ventral, ou na formação do corpo em torno de um eixo entre seus lados superior (dorsal) e inferior (ventral). Anteriormente, Reddien descobriu que o bmp4 era necessário para a regeneração após ferimentos no lado de um animal. Usando novas tecnologias que não existiam quando estudaram o gene pela primeira vez, os pesquisadores agora descobriram que as planárias sem bmp4 não conseguiam se regenerar após grandes lesões em qualquer parte do corpo. Isso sugeriu um papel muito mais fundamental para o bmp4 na regeneração do que os pesquisadores esperavam, uma vez que sua função principal está relacionada a apenas um eixo do corpo. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que, juntamente com seu papel no padrão dorso-ventral, o bmp4 pode ajudar a ativar um gene desconhecido que desempenhou algum papel importante, ainda não identificado, na regeneração. O Bmp4 seria, portanto, necessário para a regeneração por causa de sua conexão com esse gene misterioso.

Os pesquisadores começaram a analisar os genes regulados pelo bmp4 e encontraram um candidato promissor. Eles aprenderam que o bmp4 era necessário para ativar seu gene misterioso durante a resposta inicial de cicatrização de feridas e que o gene misterioso era crucial para que a cicatrização de feridas progredisse para a regeneração após grandes lesões. Quando o gene não era ativado, as etapas que geralmente seguem a resposta inicial de cicatrização da ferida para preparar o corpo para a regeneração não ocorreriam. A ferida cicatrizaria, mas as partes que faltavam nunca voltariam a crescer, muito parecido com o que aconteceria em um ser humano. Os pesquisadores nomearam o misterioso gene equinócio em homenagem ao seu aparecimento durante um período de transição chave para mover o corpo para a renovação.

"Sabemos de alguns genes que, quando inativados, as marcas da regeneração não ocorrem", diz o co-primeiro autor Cloutier. "Quando o equinócio não é ativado, vemos uma inibição ainda mais poderosa da regeneração em uma fase inicial. Parece ser necessária desde o início para permitir que as outras etapas prossigam".

Skin ganha um papel de protagonista

Os pesquisadores descobriram que o equinócio é expresso ou ativo na epiderme da ferida, um tecido da pele que é essencial para a regeneração após grandes lesões em vários animais e ainda não se sabia que desempenhava um papel na sinalização que inicia a regeneração em planárias. Após uma lesão, a epiderme da ferida cobre e protege o local da ferida. À medida que os animais começam a regeneração, a epiderme da ferida facilita a formação de um crescimento de células chamado blastema, no qual o corpo produz os tipos de células necessários para substituir as partes perdidas na lesão. Da mesma forma, os pesquisadores descobriram que o equinócio é necessário para a regeneração em qualquer lesão que exija um blastema – essencialmente qualquer grande lesão externa onde os tecidos de substituição crescem para fora do corpo.

Anteriormente, o laboratório Reddien havia encontrado os principais genes necessários para a regeneração expressos em grande parte no músculo. O músculo nas planárias mantém um projeto ativo do corpo, uma rede de genes posicionais que permite que células e tecidos saibam onde deveriam estar. Após uma lesão que requer regeneração, esses genes posicionais redimensionam seu mapa corporal próximo ao local da ferida e orientam novas células na construção de tecidos de substituição nos locais corretos. No entanto, se o equinócio não for expresso, o tecido muscular não redimensionará seu mapa. O corpo também não consegue aumentar a produção de células-tronco planárias ou começar a diferenciar as células-tronco nos tipos de células que foram perdidas. Juntas, essas descobertas reforçam a compreensão dos pesquisadores sobre as etapas completas necessárias para que a regeneração ocorra, revelando um papel-chave inicial para a epiderme da ferida, por meio de sua expressão do equinócio, na sequência de sinalização que permite o crescimento após uma lesão.

"Há uma cascata de eventos em que a sinalização da ferida ativa, entre outros genes, o equinócio; o equinócio promove a expressão gênica induzida pela ferida no músculo; e isso promove a redefinição da informação posicional que pode levar à regeneração", diz Reddien. "O que é empolgante em preencher essa imagem é que estamos identificando a lógica reguladora chave que pode trazer a regeneração".