Como milhões de americanos, O pós-doutorado da Harvard Medical School, Tom Seegar, teve dificuldades ao observar vários membros da família sofrerem o declínio da doença de Alzheimer.
"Vê-los começar a perder o que mais valorizamos - nossa mente e capacidade de pensar - foi especialmente doloroso, " ele disse.
O desejo de Seegar de fazer a diferença para as pessoas com Alzheimer ajudou a motivá-lo durante um projeto de cinco anos para entender melhor uma molécula ligada à doença - e dá um significado extra ao que ele descobriu.
Trabalhando com colegas na HMS e em todo o mundo, Seegar revelou a estrutura atômica do ADAM10, uma molécula que desempenha um papel crítico na comunicação célula a célula saudável, mas cujo mau funcionamento também foi implicado na neurodegeneração, alguns cânceres de mama e asma.
As descobertas da equipe, publicado em 7 de dezembro em Célula , descrevem um mecanismo à prova de falhas que evita que o ADAM10 semelhante a uma tesoura corte as proteínas com abandono. A estrutura do ADAM10 também trouxe uma surpresa.
Ver a forma detalhada do ADAM10 aprofunda a compreensão dos pesquisadores de como a molécula funciona normalmente e fornece uma base para investigar como ela dá errado.
"Estamos mostrando aos pesquisadores como o ADAM10 realmente se parece, "disse Seegar, que trabalha no laboratório de Stephen Blacklow e é o primeiro autor do estudo. "Precisamos avaliar sua estrutura atômica para entender como ele faz seu trabalho normal e como segue no caminho da disfunção."
A descoberta prepara o terreno para o desenvolvimento de medicamentos que atuam especificamente no ADAM10 para tratar as doenças que ele alimenta.
"Às vezes, há uma defasagem entre a pesquisa básica e suas aplicações à saúde humana, mas se não tivermos uma compreensão profunda de como funcionam as biomoléculas fundamentais, estamos filmando no escuro quando se trata de desenvolver terapias, "disse Blacklow, o autor sênior do estudo e o professor Gustavus Adolphus Pfeiffer e presidente do Departamento de Química Biológica e Farmacologia Molecular do HMS.
A família ADAMs
ADAM10 é apenas um dos 22 ADAMs produzidos pelo corpo humano. Abreviação de "uma desintegrina e metaloproteinase, "essas enzimas normalmente se projetam para fora das membranas celulares e ajudam as células a responder ao ambiente, eliminando proteínas-chave da superfície celular.
Por exemplo, quando um receptor Notch na superfície de uma célula recebe uma mensagem de uma célula vizinha, ADAM10 corta as amarras de Notch, iniciar uma cadeia de eventos que permite que a mensagem passe para a célula receptora.
No cérebro, ADAM10 também faz um trabalho sofisticado de faca para processar uma molécula chamada proteína precursora de amiloide, ou APP. APP é mais famoso por ser a fonte de beta amilóide, a substância formadora de placas que se acredita ser responsável pela doença de Alzheimer. Mas o APP torna-se tóxico apenas quando processado pelas enzimas beta e gama secretase. Quando certos membros da família ADAM, conhecidos como secretetases alfa, fazem o trabalho, incluindo ADAM10, o produto resultante não forma amiloide e parece ser inofensivo - ou mesmo protetor.
Considerando essas e outras funções na saúde e na doença, pesquisadores têm tentado descobrir:Como exatamente o ADAM10 interage com várias moléculas críticas? O que o impede de cortar todas as proteínas à vista? Uma droga poderia ser projetada para manipular ADAM10 sem afetar outros ADAMs ou enzimas semelhantes? O ADAM10 poderia ser potencializado apenas no cérebro ou apenas na presença de APP, para promover o processamento de APP não tóxico enquanto mantém outras atividades do ADAM10, como sinalização Notch, em níveis normais?
Ao capturar uma imagem de ADAM10, Seegar e seus colegas tornaram mais fácil para os cientistas lidar com essas questões.
Worth 1, 000 palavras
ADAM10 desafiou as expectativas quando finalmente foi capturado pela câmera - ou melhor, na cristalografia de raios-X.
"Não parecia o que esperávamos com base no ADAM22, "o único outro membro da família ADAM cuja estrutura os cientistas decifraram, disse Blacklow. Nem se parecia com seus primos mais próximos não ADAM, como uma enzima no veneno de cobra. Não correspondeu a nenhum modelo preditivo, qualquer.
"Uma lição importante aqui é que as previsões sem experimentos às vezes podem te desorientar, "disse Blacklow, "mesmo em uma época em que nosso poder de previsão está se tornando cada vez mais atraente."
Considerando que ADAM22 parece uma bola e uma xícara, ADAM10 evoca mais a forma de uma ponta de seta, de acordo com Seegar, ou um cavalo-marinho, de acordo com Blacklow.
A descoberta crítica da equipe revelou que, depois que o jovem ADAM10 foi cortado um pouco de sua vanguarda para criar sua forma madura, não se limita a ondular sem controle, "dando a cada proteína na superfície celular um corte de cabelo, "disse Blacklow. Em vez disso, um domínio denominado rico em cisteína cobre o bolso contendo as lâminas ansiosas do ADAM10, desembainhar a tesoura somente quando o estímulo certo chegar.
"Ele mantém o ADAM10 de forma contida, ou inativo, Estado, ", disse Seegar." Não fomos os primeiros a levantar a hipótese de um sistema de segurança mas fomos os primeiros a mostrá-lo. "
Em essência, a equipe demonstrou que o ADAM10 tem uma "extremidade comercial" mantida sob controle por uma "extremidade regulamentar, "disse Blacklow.
Próximo, os pesquisadores querem descobrir como o bolso é revelado e como ADAM10 reconhece APP, entre outras questões.
Enquanto isso, eles disponibilizaram os detalhes estruturais do ADAM10 publicamente, "para que qualquer pessoa que queira desenvolver tratamentos para Alzheimer possa acessá-la, "disse Blacklow.
