p Uma equipe de pesquisa coreana da KAIST desenvolveu uma estrutura computacional que permite a reconstrução de um modelo computacional abrangente do metabolismo humano, que permite uma previsão precisa de características metabólicas pessoais (ou fenótipos). p Compreender os fenótipos metabólicos pessoais nos permite projetar estratégias terapêuticas eficazes para várias doenças crônicas e infecciosas. Um modelo computacional humano denominado modelo metabólico em escala do genoma (GEM) contém informações sobre milhares de genes metabólicos e suas reações e metabólitos correspondentes, e tem desempenhado um papel importante na previsão de fenótipos metabólicos. Embora várias versões de GEMs humanos tenham sido lançadas, eles tinham espaço para um maior desenvolvimento, especialmente no que diz respeito à incorporação de informações biológicas provenientes de um mecanismo de genética humana denominado "splicing alternativo". O splicing alternativo é um mecanismo genético que permite que um gene dê origem a várias reações, e está fortemente associado à patologia.

p Para resolver este problema, Jae Yong Ryu (estudante de doutorado), Dr. Hyun Uk Kim (pesquisador), e ilustre professor Sang Yup Lee, todos do Departamento de Engenharia Química e Biomolecular da KAIST, desenvolveu uma estrutura computacional que gera sistematicamente reações metabólicas, e os adiciona ao GEM humano. O GEM humano resultante demonstrou prever com precisão os fenótipos metabólicos em condições ambientais variadas. Os resultados da pesquisa foram publicados online em Proceedings of the National Academy of Sciences ( PNAS ) em 24 de outubro, 2017, sob o título "Estrutura e recursos para mais de 11, 000 associações de gene-transcrito-proteína-reação no metabolismo humano. "

p A equipe de pesquisa primeiro atualizou o conteúdo biológico de uma versão anterior do GEM humano. O conteúdo biológico atualizado inclui genes metabólicos e seus metabólitos e reações correspondentes. Em particular, as reações metabólicas catalisadas por isoformas de proteínas já conhecidas foram adicionalmente incorporadas ao GEM humano; isoformas de proteínas são variantes múltiplas de proteínas geradas a partir de genes individuais por meio do processo de splicing alternativo. Cada isoforma de proteína é freqüentemente responsável pela operação de uma reação metabólica. Embora várias isoformas de proteínas geradas a partir de um gene possam desempenhar funções diferentes por terem diferentes conjuntos de domínios de proteínas e / ou localizações subcelulares, tais informações não foram devidamente consideradas nas versões anteriores de GEMs humanos.

p Após a atualização inicial do GEM humano, chamado Recon 2M.1, a equipe de pesquisa posteriormente implementou uma estrutura computacional que gera sistematicamente informações sobre associações gene-transcrição-proteína-reação (GeTPRA), a fim de identificar isoformas de proteínas que não foram identificadas anteriormente. Esta estrutura foi desenvolvida neste estudo. Como resultado da implementação do framework para GeTPRA, mais de 11, 000 GeTPRA foram previstos automaticamente, e totalmente validado. Reações metabólicas adicionais foram então adicionadas ao Recon 2M.1 com base no GeTPRA previsto para as isoformas de proteínas anteriormente não caracterizadas; Recon 2M.1 foi renomeado como Recon 2M.2 a partir desta atualização. Finalmente, O Recon 2M.2 foi integrado a 446 conjuntos de dados biológicos pessoais (dados RNA-Seq) para construir modelos de câncer específicos para pacientes. Esses modelos de câncer específicos para pacientes foram usados ​​para prever as atividades do metabolismo do câncer e os alvos anticâncer.

p Espera-se que o desenvolvimento de uma nova versão de GEMs humanos junto com a estrutura computacional para GeTPRA impulsione os estudos em medicina e genética humana fundamental. Arquivos de modelo dos GEMs humanos Recon 2M.1 e 2M.2, uma lista completa do GeTPRA e o código-fonte para a estrutura computacional para prever o GeTPRA estão disponíveis como parte da publicação deste estudo.

p O distinto professor Lee disse, "O GeTPRA previsto da estrutura computacional deve servir como uma diretriz para futuros experimentos em genética humana e bioquímica, enquanto o Recon 2M.2 resultante pode ser usado para prever alvos de drogas para várias doenças humanas. "