p Pesquisadores da Universidade da Califórnia em San Diego desenvolveram um modelo em escala de genoma que pode prever com precisão como E. coli as bactérias respondem a mudanças de temperatura e mutações genéticas. O trabalho visa fornecer uma ampla compreensão em nível de sistema de como as células se adaptam ao estresse ambiental. O trabalho tem aplicações na medicina de precisão, onde a modelagem adaptativa de células pode fornecer tratamentos específicos para pacientes para infecções bacterianas. p Uma equipe liderada por Bernhard Palsson, professor de bioengenharia da UC San Diego, publicou o trabalho em 10 de outubro em Proceedings of the National Academy of Sciences .

p "Para ter controle total sobre as células vivas, precisamos entender os mecanismos fundamentais pelos quais eles sobrevivem e se adaptam rapidamente a ambientes em mudança, "disse Ke Chen, um pesquisador de pós-doutorado na UC San Diego e o primeiro autor do estudo.

p Um princípio fundamental por trás desse trabalho é que mudanças no ambiente causam mudanças na estrutura protéica de uma célula. Por exemplo, temperaturas mais altas desestabilizam as moléculas de proteína. O novo modelo computacional em escala de genoma, chamado FoldME, prediz como E. coli as células respondem ao estresse de temperatura e então realocam seus recursos para estabilizar as proteínas. "Quanto mais as proteínas se desestabilizam, quanto mais recursos são dedicados para reestabilizá-los, tornando os recursos menos disponíveis para o crescimento e outras funções celulares, "Palsson explicou.

p Para construir FoldME, a equipe compilou primeiro as estruturas de todas as moléculas de proteína em E. coli células e, em seguida, integrado esses dados em modelos existentes em escala de genoma de metabolismo e expressão de proteínas para E. coli . Próximo, eles calcularam um perfil biofísico que representa o quão bem cada proteína se dobra em diferentes temperaturas. Uma vez que as proteínas geralmente precisam de pequenas moléculas chamadas chaperones para ajudá-los a dobrar em altas temperaturas, os pesquisadores também incorporaram reações de dobramento assistidas por acompanhantes no modelo. Eles então definem o modelo para maximizar a taxa de crescimento celular.

p FoldME simulou com precisão a resposta de E. coli células em uma ampla faixa de temperatura e forneceram detalhes sobre as estratégias que usaram para se adaptar a cada temperatura diferente. As previsões do modelo foram consistentes com os resultados experimentais. Por exemplo, reproduziu corretamente as variações em E. coli taxa de crescimento celular em diferentes temperaturas. Simulações de FoldME também mostraram que E. coli as células consomem um tipo diferente de açúcar em altas temperaturas.

p O modelo também avaliou como as mutações em um único gene afetam E. coli resposta das células ao estresse. Ele previu que mutações pontuais em um único gene metabólico denominado DHFR resultariam na expressão diferencial de um grande número de proteínas. Isso também foi confirmado por resultados experimentais.

p Outro aspecto importante deste trabalho é que ele destaca o papel regulador de nível de sistema da rede de chaperones, que foi esquecido em estudos anteriores, Chen disse. Os acompanhantes fornecem um serviço crítico, pois ajudam as proteínas a se dobrarem sob estresse (em temperaturas mais altas), mas seu serviço é um recurso limitado compartilhado por todas as proteínas da célula. Ajudar uma proteína a se dobrar significa que um acompanhante não está disponível para ajudar outras proteínas a se dobrarem - uma limitação que afeta a integridade estrutural do resto das proteínas da célula. Isso também drena os recursos disponíveis da síntese de proteínas, definir uma restrição translacional rigorosa em todas as proteínas, pesquisadores explicaram.

p "Usando cálculos de primeiros princípios, podemos obter uma compreensão profunda de como vários eventos de dobramento de proteínas, a regulação do chaperone e outras reações intracelulares funcionam em conjunto para permitir que a célula responda aos estresses ambientais e genéticos, "Chen disse.

p "É importante notar que sabemos que a adaptação ao estresse químico e a mudança de nutrientes normalmente requerem apenas um punhado de mutações, enquanto a adaptação ao estresse de temperatura é muito mais difícil e prevê-se que exija um grande número de mutações, "Palsson acrescentou.

p As próximas etapas envolvem testes experimentais no modelo que visam explorar como as bactérias se adaptam a temperaturas mais altas. A equipe também está planejando estudar os processos de adaptação de outras bactérias causadoras de doenças, como causadoras de diarreia E. coli , M. tuberculosis e bactérias estafilococos - sob estresses que imitam as condições em seus habitats humanos nativos.