O Grupo Chirik do Departamento de Química de Princeton está superando um dos grandes desafios da funcionalização C – H catalisada por metal com um novo método que utiliza um catalisador de cobalto para diferenciar ligações em fluoroarenos, funcionalizando-os com base em suas propriedades eletrônicas intrínsecas .



Em um artigo publicado esta semana na Science , os pesquisadores mostram que são capazes de contornar a necessidade de controle estérico e direcionar grupos para induzir a borilação catalisada por cobalto que é meta-seletiva.

A pesquisa do laboratório apresenta uma abordagem inovadora impulsionada por insights profundos sobre a química organometálica que estão no centro de sua missão há mais de uma década. Neste caso, o Laboratório Chirik investigou como os metais de transição quebram as ligações C – H, descobrindo um método que poderia ter vastas implicações para a síntese de medicamentos, produtos naturais e materiais.

E seu método é rápido – comparável em velocidade àqueles que dependem do irídio.

A pesquisa está descrita em "Controle Cinético e Termodinâmico de C(sp ² ) –H Ativação Habilita Borilação Seletiva de Local", do autor principal Jose Roque, ex-pós-doutorado no Grupo Chirik; pós-doutorado Alex Shimozono; e PI Paul Chirik, professor de química da Edwards S. Sanford e ex-membros do laboratório Tyler Pabst, Gabriele Hierlmeier e Paul Peterson.

'Muito rápido, muito seletivo'

"Os químicos vêm dizendo há décadas:vamos virar a química sintética de cabeça para baixo e tornar a ligação C – H uma parte reativa da molécula. Isso seria extremamente importante para a descoberta de medicamentos para a indústria farmacêutica ou para a fabricação de materiais", disse Chirik.

"Uma das maneiras de fazer isso é chamada borilação C – H, na qual você transforma a ligação C – H em outra coisa, em uma ligação carbono-boro. Transformar C – H em C – B é uma porta de entrada para uma grande química. "

Os anéis de benzeno são motivos altamente representados na química medicinal. No entanto, os químicos contam com abordagens tradicionais para funcionalizá-los. O Grupo Chirik desenvolve novos métodos que acessam rotas menos exploradas.

“Imagine que você tem um anel de benzeno com um substituinte”, acrescentou Chikik. "O sítio próximo a ele é chamado de orto, o próximo a esse é chamado de meta, e o oposto é chamado de para. A ligação meta C – H é a mais difícil de fazer seletivamente. Foi o que Jose fez aqui com um cobalto catalisador, e ninguém fez isso antes."

"Ele fez um catalisador de cobalto que é muito rápido e seletivo."

Roque, agora professor assistente no Departamento de Química de Princeton, disse que o design racional estava no centro da solução.

“Começamos a vislumbrar a alta atividade da ativação do C – H no início dos nossos estudos estequiométricos”, disse Roque. “O catalisador ativava rapidamente as ligações C – H dos solventes aromáticos à temperatura ambiente. Para isolar o catalisador, tivemos que evitar o manuseio do catalisador em solventes aromáticos”, acrescentou.

"Projetamos um ligante de pinça eletronicamente rico, mas estericamente acessível, que postulamos - com base em alguns insights anteriores de nosso laboratório, bem como em alguns princípios organometálicos fundamentais - que levaria a um catalisador mais ativo."

"E tem."

Uma meta de laboratório desde 2014

A borilação de última geração usa o irídio como catalisador para a funcionalização C – H acionada estericamente. É altamente reativo e rápido. Mas se você tiver uma molécula com muitas ligações C – H, os catalisadores de irídio não conseguem funcionalizar seletivamente a ligação desejada.

Como resultado, as empresas farmacêuticas têm apelado por uma alternativa com mais seletividade. E procuraram-no entre os metais de transição de primeira linha, como o cobalto e o ferro, que são mais baratos e mais sustentáveis ​​que o irídio.

Desde seu primeiro artigo sobre a borilação de C – H em 2014, o Laboratório Chirik articulou o conceito de ativação de C – H controlada eletronicamente como uma resposta a este desafio. A ideia deles é diferenciar as ligações C – H com base nas propriedades eletrônicas para funcionalizá-las. Essas propriedades são refletidas na resistência da ligação metal-carbono. Com o catalisador projetado nesta pesquisa, os químicos podem atingir a ligação selecionada e apenas a ligação selecionada, aproveitando essas forças díspares.

Mas eles descobriram outro resultado que torna seu método vantajoso:a seletividade do local pode ser alterada explorando as preferências cinéticas ou termodinâmicas da ativação do C – H. Essa mudança de seletividade pode ser realizada escolhendo um reagente em vez de outro, um processo que é tão simplificado quanto econômico.

"A funcionalização de meta-flúor seletiva no local foi um enorme desafio. Fizemos grandes progressos nesse sentido com esta pesquisa e expandimos a química para incluir outras classes de substratos além dos fluoroarenos", disse Roque. "Mas em função do estudo dos metais de primeira linha, também descobrimos que podemos mudar a seletividade."

Chirik acrescentou:"Para mim, este é um grande conceito na funcionalização C – H. Agora, podemos observar as forças das ligações metal-carbono e prever para onde as coisas irão. Isso abre uma oportunidade totalmente nova. Vamos ser capaz de fazer coisas que o irídio não faz."

Shimozono chegou ao projeto no final do jogo, depois que Roque já havia descoberto o catalisador fundamental. O seu papel irá aprofundar-se nos próximos meses, à medida que procura novos avanços na borilação.

"O catalisador de Jose é inovador. Normalmente, é necessário um catalisador completamente diferente para alterar a seletividade do local", disse Shimozono. “Contrariando esse dogma, José demonstrou que usando B₂ Fixar₂ como a fonte de boro proporciona química meta-seletiva enquanto o uso de HBPin como fonte de boro fornece borilação orto-seletiva usando o mesmo ^iPr Catalisador ACNCCo.

"Em geral, quanto mais métodos tivermos para instalar grupos em locais específicos das moléculas, melhor. Isso dá aos químicos farmacêuticos mais ferramentas para fabricar e descobrir medicamentos com mais eficiência."

Mais informações: Jose B. Roque et al, Controle cinético e termodinâmico da ativação de C(sp2) –H permite a borilação seletiva de local, Ciência (2023). DOI:10.1126/science.adj6527. www.science.org/doi/10.1126/science.adj6527
Informações do diário: Ciência

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