Grandes quantidades de compostos macrocíclicos necessários para o desenvolvimento de medicamentos contra alvos de doenças difíceis sintetizados
Diversificação de andaimes macrocíclicos anexando combinatoriamente fragmentos a grupos periféricos. um Princípio geral da abordagem. b Imagem de uma gota de 80 nL transferida por ADE, mostrada em uma placa de 96 poços e ao lado de uma gota de 4 μL para escala. As gotículas contêm fluoresceína para visualização por luz UV. A adição de alvo e reagente de ensaio para reações de macrociclo de 80 nL dilui o solvente orgânico para 0,4%, o que é compatível com bioensaios. c Estrutura de macrociclo modelo 1 contendo uma amina primária periférica (azul) que é modificada por acilação. d Reação do macrociclo modelo 1 com os ácidos indicados 1-8, quantificados por HPLC (absorvância e/ou contagem de íons). O primeiro número indica conversão em volume de 4 µL via pipetagem com DIPEA. O segundo e terceiro números indicam conversão a 80 nL via transferência acústica de líquido com DIPEA e DABCO, respectivamente. e Andaimes não peptídicos selecionados aleatoriamente contendo grupos amino menos acessíveis (em azul). Crédito:Comunicação da Natureza (2022). DOI:10.1038/s41467-022-31428-8
Cientistas da EPFL descobriram uma maneira de sintetizar um grande número de compostos macrocíclicos, necessários para o desenvolvimento de drogas contra alvos de doenças difíceis.
Quando as empresas farmacêuticas começam a procurar um candidato a medicamento, elas usam um processo de filtragem conhecido como "triagem de alto rendimento". Aqui, um grande número de diferentes compostos químicos são testados para ver qual se ligará a uma proteína que é o alvo da doença que eles desejam abordar.
As empresas farmacêuticas realmente têm bibliotecas de 1-2 milhões de compostos de "pequenas moléculas" coletados ao longo dos anos. Mas, em muitos casos, a triagem de compostos clássicos de pequenas moléculas não pode identificar candidatos a medicamentos simplesmente porque eles não contêm um composto que se liga suficientemente forte ao alvo.
Uma solução foi encontrada nos "macrociclos", uma classe emergente de moléculas que provaram ser ideais para ligar alvos difíceis como proteínas com superfícies planas ou até proteínas ligadas a outras proteínas. O problema é que as bibliotecas de macrociclos atuais contêm apenas menos de 10.000 compostos, o que limita a chance de encontrar candidatos a medicamentos que possam se ligar a um determinado alvo da doença.
Mas um grupo de químicos da EPFL descobriu agora uma maneira de gerar um grande número de macrociclos, o que pode aumentar significativamente o tamanho das bibliotecas disponíveis. A descoberta, publicada em
Nature Communications , é o trabalho do grupo do Professor Christian Heinis da Escola de Ciências Básicas da EPFL.
"Nossa abordagem é baseada na combinação de um grande número 'm' de diferentes andaimes macrocíclicos com uma infinidade de 'n' fragmentos químicos para gerar 'm×n' diferentes compostos macrocíclicos", diz Heinis. "Por exemplo, geramos uma biblioteca de 19.968 macrociclos reagindo 192 andaimes de macrociclo com 104 fragmentos de ácido carboxílico".
Com a ajuda do Biomolecular Screening Facility da EPFL, os cientistas realizaram as reações em pequenos volumes de 40 nanolitros e transferindo os reagentes por meio de ondas acústicas, o que é extremamente rápido. Através da miniaturização e da alta velocidade, a biblioteca de 19.968 compostos macrocíclicos foi montada em apenas meio dia.
Para testar o método, o Ph.D. O estudante líder do projeto, Sevan Habeshian, usou-o para desenvolver inibidores nanomolares contra a trombina e a interação proteína-proteína MDM2:p53, que são alvos de drogas para derrames e câncer.
Trabalhando com cientistas das universidades de Pádua e Veneza, a equipe obteve uma estrutura de raios-X do inibidor de trombina enquanto se ligava à proteína. "A análise estrutural validou a abordagem de triagem de compostos contendo núcleos macrocíclicos e fragmentos químicos ligados lateralmente", diz Habeshian.
"Estamos atualmente aplicando a abordagem para o desenvolvimento de compostos macrocíclicos para uma série de alvos de doenças para os quais as empresas farmacêuticas estão lutando para gerar medicamentos baseados em pequenas moléculas clássicas", diz Heinis. "Dado o pequeno tamanho e a superfície polar limitada dos compostos macrocíclicos, eles têm uma grande chance de passar pelas membranas celulares, o que significa que podem ser usados para desenvolver drogas para alvos intracelulares ou mesmo drogas que são tomadas por via oral".
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