O câncer de pâncreas é um tumor extremamente maligno no sistema digestivo, e sua taxa de sobrevida em cinco anos é de pouco mais de 10%. As alterações metabólicas são uma das características das células tumorais. As células oncogênicas de adenocarcinoma ductal pancreático ativado por Kras (PDAC) dependem fortemente de uma via catabólica não convencional de glutamina (Gln) para sustentar o crescimento celular.
Na via convencional, a Gln é primeiramente convertida em aspartato (Asp), que é transportado da mitocôndria para o citosol, onde é convertido sequencialmente pela aspartato transaminase 1 (GOT1), MDH1 e enzima málica 1 (ME1) em piruvato e NADPH. Esta via é crítica para que as células PDAC mantenham a homeostase redox e é necessária para a proliferação celular e crescimento tumoral in vivo. Portanto, uma compreensão perspicaz desse mecanismo regulatório pode abrir um novo caminho para o tratamento clínico do PDAC.

A equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Zhou Ruhong e Prof. Yi Wen da Faculdade de Ciências da Vida da Universidade de Zhejiang publicou um artigo na revista Nature Chemical Biology em 25 de julho. Este artigo revela que a O-GlcNAcilação contribui para o crescimento do câncer de pâncreas regulando a atividade metabólica da malato desidrogenase 1 (MDH1). Esta descoberta tem imensas implicações para o desenvolvimento de medicamentos para o tumor pancreático.

A equipe realizou pesquisas relevantes. Seu estudo demonstra que a mutação de Kras induz β-N-acetilglucosamina (O-GlcNAc) ligada a O celular, uma forma prevalente de glicosilação de proteínas. Malato desidrogenase 1 (MDH1), uma enzima chave na via catabólica da glutamina, é regulada positivamente pela O-GlcNAcilação na serina 189 (S189).

Simulações de dinâmica molecular sugerem que a glicosilação S189 em MDH1 monomérico aumenta a estabilidade da bolsa de ligação ao substrato e fortalece as interações do substrato, servindo como uma cola molecular. A depleção da O-GlcNAcilação reduz a atividade de MDH1, prejudica o metabolismo da glutamina, sensibiliza as células PDAC ao estresse oxidativo, diminui a proliferação celular e inibe o crescimento tumoral em camundongos nude. Além disso, os níveis de O-GlcNAcilação de MDH1 são elevados em amostras clínicas de PDAC.

A identificação de vias e proteínas específicas com dependência única de O-GlcNAc é indispensável para o desenvolvimento de terapias direcionadas. O estudo do Prof. Zhou e Prof. Yi et al. revela que a glicosilação de MDH1 está pronta para regular a via metabólica única de Gln em PDAC, destacando assim o potencial de intervir na glicosilação de MDH1 como uma estratégia terapêutica contra PDAC. + Explorar mais

Cientistas descobrem molécula que mata células cancerígenas do pâncreas