Doenças metabólicas, incluindo diabetes, fígado gorduroso e obesidade, tornaram-se um grande "assassino" que afeta a saúde humana. Estudos têm demonstrado que alguns receptores órfãos podem ser alvos para o tratamento dessas doenças. O GPR119, também conhecido como receptor insulinotrópico dependente de glicose, é um receptor órfão da superfamília do receptor acoplado à proteína G (GPCR). A ativação do GPR119 pode estimular a secreção do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo liberador de insulina dependente de glicose (GIP), dois hormônios que são importantes para regular o equilíbrio do metabolismo da glicose no corpo.
O GPR119 é considerado um potencial alvo de drogas para o tratamento de diabetes, fígado gorduroso, obesidade e outras doenças metabólicas. Nos últimos anos, vários agonistas de pequenas moléculas de GPR119 foram desenvolvidos por farmacologistas. No entanto, a descoberta de drogas de GPR119 é limitada pela falta de compreensão estrutural do reconhecimento de ligantes para o receptor.

Em um estudo publicado na Nature Structural &Molecular Biology , uma equipe de pesquisadores liderada por H. Eric Xu (Xu Huaqiang) e Xie Xin do Instituto de Matéria Médica de Xangai (SIMM) da Academia Chinesa de Ciências, e Jiang Yi do Laboratório Lingang, forneceram insights estruturais sobre a ligação de GPR119 ao ligante endógeno lisofosfatidilcolinas (LPC) e o candidato a droga APD668.

Através de biologia estrutural, bioquímica e estudos funcionais, os pesquisadores identificaram que GPR119 poderia se ligar preferencialmente ao ligante endógeno LPC. A análise estrutural revelou que a bolsa de ligação ao ligante de GPR119 consistia em uma bolsa hidrofóbica e uma bolsa hidrofílica. Notavelmente, uma abertura foi formada na parte central do domínio transmembranar, que era uma característica única de outros GPCRs e forneceu um espaço de ligação favorável para LPC e outro local de entrada potencial para ligantes.

Outros estudos sobre a estrutura do GPR119 em complexo com APD668, um candidato a medicamento para o tratamento do diabetes, revelaram que a estrutura rígida do APD668 formou interações potentes com a bolsa hidrofóbica do GPR119. A alta resolução da estrutura revelou o “toggle switch”, resíduos importantes para alternar a ativação dos GPCRs. GPR119 exibiu um modo de deflexão único de outros GPCRs durante a ativação do receptor. Uma molécula de água foi observada para formar ligações de hidrogênio com resíduos para estabilizar o estado ativado de GPR119. Além disso, a análise estrutural revelou o modo de reconhecimento único de GPR119 para a proteína Gs da molécula de sinalização a jusante.

Este estudo descobriu o mecanismo molecular da ligação ao ligante, ativação do receptor e acoplamento da proteína G do receptor órfão GPR119 e forneceu modelos estruturais e insights sobre o desenvolvimento de novos medicamentos direcionados ao GPR119 para o tratamento de doenças metabólicas. + Explorar mais

Um receptor acoplado à proteína G pode ser um alvo de drogas para doença hepática gordurosa não alcoólica