p Uma proteína mutante do sistema imunológico chamada XCL1 evoluiu de um ancestral de forma única centenas de milhões de anos atrás. Agora, pesquisadores do Medical College of Wisconsin (MCW) descobriram a base molecular de como isso aconteceu. No processo, eles descobriram princípios que os cientistas podem usar para projetar transformadores em nanoescala para uso como biossensores, componentes de máquinas moleculares, e até mesmo terapêutica. Os resultados foram publicados hoje em Ciência . Os autores principais e seniores do manuscrito, respectivamente, são pesquisadores MCW Acacia Dishman, MD-Ph.D. aluna, e Brian Volkman, Ph.D., professor de bioquímica. p Os interruptores moleculares podem ser usados ​​para detectar o câncer, construir máquinas em nanoescala, e até mesmo construir computadores celulares. Muitos interruptores moleculares disponíveis atualmente, Contudo, dependem da transcrição e tradução para ativar, "e degradação celular para desligar", "o que significa que eles funcionam lentamente e às vezes de forma irreversível. Ligá-los é como dirigir até a loja, comprando uma lâmpada, voltar para casa e aparafusar; e desligá-los é como esperar que a lâmpada queime. Os esforços de pesquisa no campo foram, portanto, dedicados ao desenvolvimento de interruptores moleculares que funcionam mais como acender uma luz, e desligar, e assim por diante. Uma maneira de construir tais interruptores seria usar proteínas metamórficas:proteínas que podem adotar mais de uma forma 3-D distinta, mesmo sob condições fisiológicas idênticas. Mas até agora tem sido difícil definir um fluxo de trabalho para o projeto intencional de proteínas metamórficas que possam servir como transformadores em nanoescala otimizados para executar funções biomédicas específicas.

p Dishman e colegas buscaram inspiração na natureza para compreender os princípios moleculares necessários para criar proteínas que podem assumir qualquer uma das duas formas estáveis ​​em equilíbrio. Eles estudaram a evolução de uma proteína metamórfica de ocorrência natural chamada XCL1, que desempenha duas funções importantes e distintas no sistema imunológico humano. Uma conformação desempenha um papel na morte direta de invasores como vírus e bactérias, enquanto um segundo atrai células dendríticas para reconhecer antígenos estranhos e matar as células, como células cancerosas, apresentando-os. Olhando para trás no tempo evolutivo, a equipe MCW descobriu que o XCL1 evoluiu de um antigo, proteína de estrutura única. Então, cerca de 200 milhões de anos atrás, o XCL1 ganhou o poder de mudar de forma. Ao zerar no ponto de tempo histórico preciso quando a proteína começou a mudar entre duas formas, os pesquisadores foram capazes de decifrar o código molecular que permitiu que os ancestrais moleculares da proteína humana XCL1 se tornassem um transformador.

p Ao decifrar este código, Dishman, et al. delinearam um "manual de instruções" para a engenharia de proteínas metamórficas. Esses princípios devem ser úteis em uma variedade de aplicações, desde o desenvolvimento de biossensores até a construção de máquinas em nanoescala. Agora pode ser possível, por exemplo, para projetar um biobot microscópico incorporando uma proteína transformadora que atua como um veículo de entrega de drogas:Em uma conformação presente na circulação, a carga útil de drogas que matam o câncer permaneceria isolada no leito de carga. Ao se aproximar de um tumor, sinais das células cancerosas mudariam a proteína metamórfica em sua outra conformação, liberar a droga precisamente no local do tumor e evitar os danos aos tecidos normais que podem fazer com que pacientes com câncer adoeçam.

p “Foi uma honra trabalhar neste projeto, "diz Dishman, um estudante de graduação do quarto ano no programa de treinamento de cientistas médicos da MCW. "Nossas descobertas dissipam alguns conceitos errôneos de longa data sobre proteínas que mudam de dobra e seu papel na biologia evolutiva. Esses resultados sugerem que pode haver muito mais proteínas que mudam de forma no mundo do que esperávamos. Este projeto está em laboratório há quase uma década e tem sido gratificante resolver algumas das difíceis questões sobre a evolução do XCL1. Brian me deu liberdade para buscar ideias que achei interessantes e para contar a história de maneiras que desafiem as normas em nosso campo, e sou grato por isso. Estou emocionado em ter essas descobertas publicadas para a comunidade científica em geral e espero que possamos prosseguir com a criação de tecnologias que apliquem diretamente esses conceitos para o benefício dos pacientes. "

p Adiciona Volkman, autor sênior e diretor do programa MCW em Biologia Química, "Acacia's Ciência o papel é o culminar de um trabalho que durou muitos anos. Não diminui sua grande conquista apontar que outras pessoas talentosas estabeleceram a base, e sou grato a todos eles, especialmente Rob Tyler, que lançou o estudo das proteínas ancestrais XCL1. Eu concordo com Acacia que seu artigo provavelmente se tornará um marco importante para o estudo de proteínas metamórficas. Seu trabalho demonstra que a troca de dobra não é um acidente biológico, mas uma característica que pode ser preservada e otimizada em escalas de tempo evolucionárias. Espero que seu artigo acabe com uma visão alternativa de que as proteínas metamórficas surgem apenas como temporárias, etapas intermediárias no surgimento de novas estruturas de proteínas. "