Crédito:Angewandte Chemie
Nosso sistema imunológico deve ser capaz de reconhecer e matar células tumorais. Contudo, muitos tumores enganam o sistema imunológico. Por exemplo, eles induzem os chamados pontos de controle imunológico das células T para interromper as respostas imunológicas. No jornal Angewandte Chemie , os cientistas já introduziram uma nova abordagem para o tratamento imunológico de tumores. Seu método é baseado no bloqueio específico de um ponto de controle imunológico por um peptídeo estável em "imagem de espelho".
Os linfócitos T têm uma variedade de pontos de verificação imunológicos em sua superfície, alguns que ativam o sistema imunológico e outros que suprimem as reações imunológicas quando "descobrem" ligantes adequados nas superfícies das células "verificadas". Um desses pontos de controle imunológico é a proteína 1 de morte celular programada (PD-1). Se o ligante PD-L1 estiver ligado a PD-1, a resposta imune é inibida para prevenir o ataque às células saudáveis produzidas pelo corpo. Infelizmente, muitos tumores se "camuflam" com um número particularmente grande de PD-L1, que os protege. O bloqueio da interação entre PD-1 e PD-L1 pode normalizar a imunidade ao câncer no microambiente em torno dos tumores. Contudo, abordagens terapêuticas anteriores tiveram apenas sucesso limitado, e os tumores freqüentemente desenvolveram resistência.
Um ponto de verificação imunológico recém-descoberto, conhecido como TIGIT, pode fornecer um ponto alternativo de ataque. O TIGIT reage a um ligante denominado PVR com um sinal imunossupressor. Uma equipe de pesquisadores da Universidade de Zhengzhou em Zhengzhou, Universidade Tsinghua em Pequim, e a Sun Yat-sen University em Shenzhen, liderado por Yanfeng Gao e Lei Liu usaram dados de expressão de RNA do Cancer Genome Atlas e Gene Expression Omnibus conjunto de dados para descobrir que TIGIT é muito mais comum do que PD-1 em muitos tumores, incluindo aqueles resistentes à terapia anti-PD-1.
Os pesquisadores queriam usar um peptídeo como sua nova droga porque essas moléculas penetram mais profundamente no tecido com afinidades e especificidades iguais às dos anticorpos. Eles causam significativamente menos efeitos colaterais imunológicos indesejáveis e são mais fáceis de produzir. Sua desvantagem é que são rapidamente decompostos por proteases no corpo. Por esta razão, os pesquisadores decidiram usar peptídeos "espelhados", que são estáveis em relação às proteases. Os aminoácidos podem existir na configuração natural L, ou sua imagem no espelho, a configuração D sintética. Os peptídeos D feitos de aminoácidos D têm vida significativamente mais longa do que os L peptídeos.
Para encontrar um peptídeo adequado, os pesquisadores usaram a técnica de exibição de fago de imagem espelhada. Neste método, um grande número de diferentes peptídeos produzidos biotecnologicamente é apresentado nas superfícies dos fagos (vírus que atacam as bactérias). Aqueles que se ligam à molécula alvo desejada são então selecionados e multiplicados em bactérias. Eles então passam por mais ciclos de seleção até que apenas os peptídeos de ligação muito forte permaneçam. Inicialmente, Os peptídeos L são apresentados em exibição de fagos de imagem de espelho. Contudo, aqueles selecionados ligam-se à imagem de espelho da molécula alvo. Por esta, os pesquisadores sintetizaram uma parte do TIGIT na configuração D. Como última etapa, eles produziram a versão D de imagem espelhada do peptídeo L de ligação mais forte, que se encaixava perfeitamente na interface de ligação da proteína TIGIT / PVR.
O D-peptídeo desenvolvido por esta técnica, conhecido como
D
-TBP-3, bloqueia efetivamente a interação de TIGIT com PVR, é estável em relação às proteases, e inibe o crescimento e metástase de modelos de tumor resistente a anti-PD-1.