Produtos naturais, ou seus derivados próximos, fazer alguns de nossos medicamentos mais potentes, entre os quais os macrociclos com seus grandes sistemas de anéis ricos em carbono são uma classe. O tamanho e a complexidade dos macrociclos tornaram difícil emular e desenvolver o sucesso da natureza no laboratório. Ao completar uma síntese molecular complexa desses compostos anexados a uma fita de DNA de identificação única, os químicos da Universidade de Basel construíram uma rica coleção de macrociclos semelhantes a produtos naturais que podem ser minerados para novos medicamentos, conforme relatam os pesquisadores na revista científica Angewandte Chemie .

A evolução natural criou uma diversidade incrível de pequenas estruturas moleculares que perturbam os sistemas vivos e, portanto, são usadas como drogas em aplicações medicinais. Embora várias dezenas de medicamentos aprovados sejam estruturas macrocíclicas, quase todos eles são produtos naturais ou derivados próximos.

Para encontrar novos compostos principais na pesquisa de drogas, enormes bibliotecas com estruturas diversas são necessárias - ou simplesmente, ricas coleções de moléculas. Os químicos medicinais não conseguiram imitar a abordagem da Natureza às moléculas macrocíclicas bioativas - e suas longas sínteses impediram a criação de grandes bibliotecas de triagem, que são essenciais para identificar pistas de medicamentos.

Um desafio para a química sintética

Pesquisadores do departamento de química da Universidade de Basel já completaram uma síntese total de mais de um milhão de macrociclos que incorporam elementos estruturais freqüentemente observados em macrociclos biologicamente ativos naturais.

A síntese é baseada no princípio de divisão e pool:Antes de uma etapa de síntese, toda a biblioteca está dividida. Em seguida, cada fração é acoplada a um dos vários blocos de construção e as moléculas recém-construídas são marcadas com uma sequência de DNA ligada covalentemente. Antes da próxima etapa de síntese, todas as frações são reunidas novamente.

Isso leva à combinação cruzada de todos os elementos de diversidade. Cada combinação é anexada a um código de barras de DNA específico. Por meio dessa abordagem, todos os 1,4 milhão de membros da biblioteca agrupada puderam ser selecionados em um único experimento. O sequenciamento de DNA de próxima geração nas bibliotecas selecionadas poderia então identificar macrociclos que se ligam a proteínas alvo.

Os macrociclos são drogas improváveis, mas potentes

A maioria dos medicamentos de moléculas pequenas são moléculas hidrofóbicas ("repelentes de água") com baixo peso molecular (menos de 500 daltons). Por causa disso, essas drogas tendem a deslizar sem problemas através das membranas celulares, expondo-os à grande maioria das proteínas relevantes para doenças. Os macrociclos contrariam essa tendência porque costumam ser extremamente grandes (mais de 800 daltons) para os padrões da química medicinal, e ainda assim eles se difundem passivamente através das membranas celulares.

Os pesquisadores especulam que esta propriedade especial dos macrociclos naturais deriva de sua capacidade de adaptar sua estrutura espacial (conformação) dependendo do meio. Conseqüentemente, no ambiente amplamente aquoso da corrente sanguínea e do interior da célula, os macrociclos exporiam seus grupos mais compatíveis com a água (hidrofílicos) para permanecerem solúveis. Uma vez que a membrana celular hidrofóbica é encontrada, uma mudança conformacional pode permitir que as moléculas exponham sua face hidrofóbica, tornando-os solúveis em membranas e, portanto, capazes de difusão passiva.

Novos aplicativos possíveis

Dadas suas propriedades únicas, os macrociclos estão visivelmente sub-representados na química medicinal. Isso se deve em grande parte ao desafio sintético de criar uma grande coleção de macrociclos para triagem. Com a ajuda de uma fita de DNA com código de barras, o grupo Gillingham superou esse obstáculo desenvolvendo uma síntese eficiente de sete etapas de uma biblioteca de macrociclos semelhantes a um produto natural, tudo reunido em uma solução.

"Com uma grande coleção diversa de macrociclos disponíveis para triagem, uma investigação mais rica em dados das propriedades dessas moléculas extraordinárias pode começar ", comenta Dennis Gillingham. "Isso pode revelar futuras aplicações medicinais, metas ou princípios ativos. "