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    Novo mecanismo patogênico para a proteína NS1 da influenza encontrado

    Mutações de ocorrência natural podem oferecer pistas sobre os mecanismos da patogênese viral. Crédito:Universidade do Alabama em Birmingham

    A gripe é um vírus mortal, com cerca de 290, 000 a 650, 000 mortes em todo o mundo a cada ano. Quando as pandemias acontecem, o número de mortes pode aumentar:a gripe espanhola de 1918 causou de 40 a 50 milhões de mortes, a gripe asiática de 1957 causou 2 milhões de mortes, e a gripe de Hong Kong de 1968 causou 1 milhão de mortes.

    Chad Petit, Ph.D., e colegas da Universidade do Alabama em Birmingham lutam contra a gripe em nível molecular, em parte, por encontrar mutações naturais no genoma do RNA viral que têm um impacto funcional durante a infecção. Descobrir como o vírus usa esses mecanismos desconhecidos para impedir que seu corpo monte uma defesa eficaz contra infecções, Petit disse, "irá nos preparar melhor para prever o potencial pandêmico do vírus influenza A e ajudar no desenvolvimento de vacinas e antivirais."

    A influenza A é perigosa porque a cada ano ela se adapta a vários hospedeiros e passa por um rearranjo genético. Isso gera um fluxo constante de cepas únicas que têm graus desconhecidos de patogenicidade, transmissibilidade e capacidade de causar pandemias internacionais.

    As últimas pesquisas de Petit, publicado no Journal of Biological Chemistry , dá uma olhada detalhada em uma mutação que ocorre naturalmente em uma cepa de gripe de um surto russo de 1972 que a equipe da UAB descreveu em 2015, ao comparar essa cepa russa com a cepa de 1918 responsável pela gripe espanhola.

    A mutação está na proteína NS1 da gripe. Em 2015, Petit e seus colegas UAB foram os primeiros a mostrar que NS1 da cepa de 1918 teve uma interação direta com RIG-I, o principal sensor da célula para detectar a infecção pelo vírus da gripe e, em seguida, lançar uma defesa imunológica inata. Além disso, a porção do domínio de ligação do RNA de NS1 de 1918 que se ligou a RIG-I não tinha nenhuma função conhecida anteriormente. Em contraste com o NS1 de 1918, O laboratório de Petit descobriu que o NS1 da cepa Udorn 1972 da influenza A foi incapaz de se ligar ao local RIG-I que interagiu com o NS1 1918.

    Agora, Petit e colegas relatam os efeitos biológicos da ligação do NS1 ao RIG-I - a ligação acalma diretamente o alarme que ativa a defesa da imunidade inata celular contra a infecção. Esta é uma forma recentemente descrita de antagonizar a resposta antiviral celular do hospedeiro.

    "NS1 é quase como um canivete suíço de proteínas porque tem tantas funções, "disse Petit, um professor assistente no Departamento de Bioquímica e Genética Molecular da UAB. NS1 parece interagir com 20 a 30 proteínas do hospedeiro, e em comparação com outras proteínas da gripe, NS1 também tem notável plasticidade genética, o que significa que seu efeito sobre a virulência pode variar entre as cepas.

    Detalhes do estudo

    A mutação na proteína Udorn NS1 é uma mudança de um único aminoácido na posição 21 de arginina para glutamina. Na pesquisa atual, os pesquisadores da UAB usaram a genética reversa para transformar essa mutação em uma cepa de gripe de Porto Rico de 1934, e então eles compararam como as proteínas NS1 de tipo selvagem e NS1 mutantes funcionavam.

    Usando uma variedade de ferramentas de biologia molecular, os pesquisadores da UAB descobriram que, enquanto o NS1 de tipo selvagem antagoniza a sinalização de RIG-I para iniciar a sequência de alarme, o NS1 mutante permitiu essa sinalização. Especificamente, o NS1 mutante foi significativamente menos capaz de se ligar a RIG-I, que permitiu o desencadeamento da imunidade inata - notavelmente aumentando a ubiquitinação TRIM-25 de RIG-I, que é a etapa crítica para ativar RIG-I. Isso levou a um aumento da fosforilação de IRF3 e ao aumento da produção de interferon tipo I.

    Contudo, o aminoácido alterado no mutante NS1 não teve efeito em duas outras maneiras conhecidas de o NS1 bloquear a resposta da imunidade inata celular - ligação ao RNA de fita dupla e ligação à proteína celular TRIM-25. Assim, Petit e colegas descreveram uma ferramenta adicional em NS1 para aumentar a sobrevivência viral.

    Mas os pesquisadores da UAB ficam com uma questão particularmente notável - por que a mutação arginina para glutamina no aminoácido 21 ocorre naturalmente se leva a um aumento da resposta antiviral durante a infecção? Isso parece contra-intuitivo em termos de evolução.

    Comparação de múltiplas sequências NS1 no Influenza Research Database, Petit diz, sugere que os diferentes aminoácidos na posição 21 podem estar relacionados à adaptação específica da espécie. Múltiplas cepas de influenza A de humanos eram 63 por cento arginina e 36,7 por cento glutamina no aminoácido 21; as cepas de suínos foram 92,1 por cento arginina e 6,4 por cento glutamina; e cepas de pássaros foram 79,9 por cento arginina, 0,8 por cento de glutamina e 19,1 por cento de leucina. Havia pequenas porcentagens de outros aminoácidos entre as cepas na posição 21.

    Há uma diferença marcante entre dois sorotipos humanos que causam doenças sazonais e dois serotipos humanos que são mais altamente patogênicos. Os dois sorotipos sazonais, H1N1 e H3N2, eram 75,4 por cento de arginina e 24,5 por cento de glutamina, e 1 por cento de arginina e 98,8 por cento de glutamina, respectivamente, na posição 21. As duas cepas altamente patogênicas, H5N1 e H7N9, eram 100 por cento arginina e 0 por cento glutamina, e 95,9 por cento de arginina e 2,3 por cento de glutamina, respectivamente, na posição 21. Havia pequenas porcentagens de outros aminoácidos para as cepas de H7N9 na posição 21.

    "Tomados em conjunto, o trabalho apresentado neste estudo, "Petit disse, "enfatiza a importância de como os polimorfismos específicos da cepa em NS1 podem afetar sua capacidade de antagonizar a resposta imune celular do hospedeiro de maneiras que ainda não foram avaliadas."


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