A equipe de pesquisa do Laboratório Estadual de Biologia Química e Descoberta de Drogas do Departamento de Biologia Aplicada e Tecnologia Química (ABCT) da PolyU desenvolve "Nusbiarilinas", uma nova classe de candidatos a antibióticos na luta contra as superbactérias. A equipe de pesquisa é liderada pelo Dr. MA Cong. Crédito:ResearchSEA
As novas pequenas moléculas, com base no novo alvo, nova estrutura química e novo mecanismo antimicrobiano, são diferentes dos antibióticos existentes. Os novos candidatos a medicamentos demonstram habilidades muito eficazes de inibir o crescimento bacteriano do que os antibióticos comumente usados, ainda sem toxicidade para células humanas.
A resistência aos medicamentos foi declarada como uma das maiores ameaças à saúde global em 2019 pela Organização Mundial da Saúde, com MRSA se tornando uma das preocupações mais sérias. Hong Kong não pode ser poupado do agravamento do flagelo do MRSA. Em 2018, havia 1, 218 casos relatados de MRSA associado à comunidade (CA-MRSA), ou sete vezes mais do que em 2007 - o ano em que a doença se tornou notificável em Hong Kong. Em agosto deste ano, já havia 839 casos notificados. Apesar dos enormes investimentos em pesquisa e desenvolvimento farmacêutico em todo o mundo, a busca por novos antibióticos não mostrou nenhum progresso desde meados da década de 1980.
O desenvolvimento de "Nusbiarilinas, "uma nova classe de agentes antimicrobianos, pela equipe de pesquisa do Laboratório Estadual de Biologia Química e Descoberta de Drogas do Departamento de Biologia Aplicada e Tecnologia Química (ABCT) da PolyU, é, portanto, um avanço na batalha contra infecções bacterianas multirresistentes. A equipe interdisciplinar, liderado pelo Dr. MA Cong, Professor Assistente na ABCT, é composto por especialistas da PolyU e da Faculdade de Medicina da Universidade Chinesa de Hong Kong.
“Nossa pesquisa está agora em fase de estudos em animais, conduzir estudos de modelos infecciosos e estudos farmacocinéticos. Estas são as etapas críticas que precedem os ensaios clínicos em humanos para o desenvolvimento de drogas. Neste momento, existem muito poucos estudos relacionados com antibióticos capazes de completar esse estágio em todo o mundo. Nossos resultados até agora são muito promissores. Acreditamos que mais estudos sobre esses compostos contribuirão para uma nova era de descoberta de antibióticos, contribuindo para a luta contra as superbactérias, "disse o Dr. Ma.
Novo alvo sendo identificado por mecanismo antimicrobiano inovador
A maioria dos antibióticos atualmente no mercado luta contra as bactérias interrompendo sua síntese de DNA ou funções de proteínas. O mecanismo antimicrobiano inovador desenvolvido pela equipe da PolyU se concentra na inibição da interação entre duas proteínas, NusB e NusE, que é crucial para a síntese de RNA ribossômico bacteriano (rRNA). Ao projetar pequenas moléculas para interromper a interação NusB-NusE, a proliferação de células bacterianas pode, portanto, ser contida.
A equipe desenvolveu um modelo baseado na estrutura do NusB e NusE, e triagem auxiliada por computador aplicada para rastrear cerca de 5, 000 compostos de pequenas moléculas com propriedades semelhantes às de drogas para explorar inibidores da interação NusB-NusE. Os compostos selecionados foram então submetidos a testes de atividade antimicrobiana contra diferentes cepas de MRSA. Um composto, (E) -2 - {[(3-etinilfenil) imino] metil} -4-nitrofenol (doravante denominado MC4), foi identificado como tendo habilidades antibacterianas muito mais eficazes do que os antibióticos comumente usados. A Concentração Inibitória Mínima (nota:MIC denota a concentração mais baixa de um produto químico / medicamento para prevenir o crescimento bacteriano) de MC4 para algumas cepas de MRSA são tão baixas quanto 8 μg / mL, em comparação com os MICs de> 64 μg / mL demonstrado por dois antibióticos no mercado, oxacilina e gentamicina.
O teste de MC4 no pulmão humano e nas células da pele (infecções causadas por MRSA ocorrem frequentemente nesses tecidos) não indicou toxicidade significativa. O fato de que NusB e NusE existem apenas em bactérias e não em células humanas também abordou a preocupação com a toxicidade.
"Nusbiarilinas" - uma nova classe de candidatos a antibióticos
A equipe de pesquisa modificou ainda mais estruturalmente o MC4 para otimização, e 167 análogos foram sintetizados até agora. A nova classe de compostos é denominada "Nusbiarilinas" (com base em sua proteína alvo "NusB" e sua estrutura "biaril"). O teste de laboratório de nusbiarilinas contra um painel de cepas de MRSA provou sua atividade antibacteriana consistente, alguns com MIC tão baixo quanto 0,125 μg / mL, muito melhor do que os antibióticos comumente usados, incluindo a vancomicina com o MIC de 1 μg / mL, que é rotulado como o antibiótico de "último recurso" nos Estados Unidos.
Outros estudos pré-clínicos sobre as propriedades farmacológicas in vitro de Nusbiarilinas em células humanas indicaram que os compostos:
