Cientistas da Harvard Medical School e do Dana-Farber Cancer Institute desenvolveram um método que explora a natureza de múltiplos alvos de um inibidor químico para localizar vulnerabilidades dentro das células cancerosas.

Quando as vias de sinalização dentro das células são acionadas, proteínas são ativadas por meio de uma reação em cadeia, como uma fileira de dominós caindo, até que a proteína final influencie alguma função celular. Em alguns tumores, múltiplas vias de sinalização impulsionam o crescimento e a sobrevivência celular. Essa redundância significa que, se uma via cessa a atividade, outro pode continuar a conduzir a um comportamento cancerígeno. Assim, drogas com a capacidade de interromper múltiplas vias ao mesmo tempo podem ser vantajosas.

Muitos medicamentos contra o câncer, incluindo alguns inibidores de quinase clinicamente aprovados, foram originalmente concebidos para bloquear a função de moléculas específicas, mas agora se sabe que seus benefícios nem sempre resultam da inibição de alvos únicos.

"Muitos desses inibidores covalentes são de fato polifarmacológicos em algum grau em sua ação e podem ter como alvo várias coisas, "disse Natanael Gray, professor de química biológica e farmacologia molecular na Harvard Medical School e no Dana Farber Cancer Institute em Boston, Massachusetts. "Eles são anunciados como trabalhando por meio de um alvo, mas as pessoas no campo sabem que vários outros alvos contribuem. "

Em um estudo publicado no Journal of Biological Chemistry , uma equipe de pesquisadores liderada por Gray identificou moléculas-chave que suportam a sobrevivência de um tipo específico de células cancerígenas de pulmão. Ao analisar a resposta dessas células a um inibidor da quinase que mata o câncer com vários alvos, eles foram capazes de mostrar que os efeitos anticâncer foram provavelmente provocados pela inibição simultânea de moléculas específicas em duas vias de sinalização. Esta abordagem para a descoberta de alvos de drogas pode ser útil para projetar drogas que atacam seletivamente várias proteínas, o que é benéfico para o gerenciamento de certos tumores.

Embora os inibidores da quinase atinjam vários alvos, a maioria não foi projetada para isso, o que significa que eles podem se ligar a moléculas desnecessariamente e levar a efeitos adversos. E porque não está claro quais combinações de alvos teriam os efeitos mais desejáveis, tem sido um desafio para os pesquisadores projetar intencionalmente medicamentos com múltiplos alvos para o câncer, Gray disse.

Para permitir um melhor design de drogas, Gray procurou descobrir qual dos muitos botões acionados por esses inibidores ativa seus efeitos anticâncer. Em um estudo a ser publicado ainda este ano, Gray e seu laboratório investigaram o inibidor da quinase SM1-71 e, usando um conjunto de técnicas químicas proteômicas e celulares, mostrou que ele realmente se liga a dezenas de quinases, alguns dos quais estão envolvidos em vias de sinalização críticas que suportam a sobrevivência e o crescimento celular.

"Era uma espécie de dinamite e realmente poderia atingir muitos alvos diferentes, "Gray disse.

No estudo publicado no JBC, os pesquisadores expuseram diferentes tipos de células cancerosas ao SM1-71 e descobriram que a droga era altamente tóxica para uma linha específica de células cancerígenas de pulmão com a proteína KRAS mutada, que é comum em alguns tumores e leva à ativação constante das vias de sinalização que impulsionam o crescimento celular. A capacidade do inibidor de matar essas células, apesar dessa mutação, sugeriu que alvos em várias vias estavam sendo atingidos, Gray disse.

Para descobrir quais interações inibitórias estavam reduzindo a atividade do câncer, os pesquisadores primeiro identificaram quais quinases em sua lista gerada anteriormente de alvos SM1-71 eram conhecidas por serem proteínas de sinalização chave para o crescimento e sobrevivência celular. Eles então reduziram esses candidatos com Western blotting, que mostrou se alguma dessas proteínas das células cancerosas estava realmente sendo inibida, e vi que as proteínas em duas vias críticas estavam de fato sendo bloqueadas.

Os autores então aplicaram vários inibidores de quinase usados ​​em pesquisas e na clínica para ver se a inibição específica de qualquer combinação dessas proteínas replicaria os efeitos que SM1-71 tinha nas células cancerosas. No fim, inibir as proteínas MEK1 / 2 e IGF1R / INSR ao mesmo tempo demonstrou efeitos semelhantes, sugerindo que estes são alvos cruciais nesta linha de câncer de pulmão, Gray disse.

O próprio SM1-71 provavelmente não seria viável em humanos porque se liga a muitas proteínas e pode levar a danos colaterais, Gray disse. Mas descobrir seus alvos mais importantes dentro de vias específicas pode ajudar no projeto de futuras drogas que podem interromper várias vias de sinalização em tumores.

"O próximo passo seria tentar preservar os alvos de direcionamento de eficácia enquanto se livra de alvos que podem estar contribuindo para a toxicologia, "Gray disse.