Os pesquisadores da UC San Francisco desenvolveram, pela primeira vez, uma estratégia para direcionar uma molécula-chave implicada na doença de Parkinson, abrindo uma nova estratégia de tratamento potencial para o distúrbio de movimento atualmente incurável.

"Esta molécula é amplamente considerada um dos principais alvos terapêuticos para a doença de Parkinson, mas esta é a primeira evidência convincente de que pode ser diretamente drogado, "disse Pamela Inglaterra, Ph.D., um professor associado de química farmacêutica na Escola de Farmácia da UCSF, e de farmacologia celular e molecular na Escola de Medicina da UCSF, quem foi o autor sênior do novo estudo, publicado em 7 de março, 2019, no Biologia Química Celular .

A doença de Parkinson afeta 10 milhões de pessoas em todo o mundo com piora progressiva das dificuldades de movimento, bem como sintomas cognitivos e relacionados ao humor, todos são causados ​​pela degeneração dos neurônios do mesencéfalo que produzem o neurotransmissor dopamina. Para a grande maioria dos pacientes de Parkinson, sua doença não tem causa genética ou ambiental óbvia, e atualmente não há tratamento para prevenir ou retardar a doença. Os medicamentos existentes aumentam apenas temporariamente a sinalização da dopamina para amenizar os sintomas da doença, e pode levar a efeitos colaterais graves.

Na última década, pesquisas mostraram que antes que os neurônios da dopamina comecem a degenerar, eles primeiro param de produzir dopamina, sugerindo que defeitos na via molecular que produz e armazena dopamina podem ser os culpados na eventual morte das células. Um dos principais suspeitos nesta cadeia de eventos é o fator de transcrição Nurr1, uma proteína ativadora de genes que é crítica para a sobrevivência dos neurônios dopaminérgicos, e também regula muitos aspectos de sua produção e armazenamento de dopamina. A pesquisa em camundongos geneticamente modificados descobriu que muito pouco Nurr1 pode levar a sintomas semelhantes aos do Parkinson, que pode ser curado elevando geneticamente os níveis de Nurr1.

Os pesquisadores há muito suspeitam que o aumento do Nurr1 com uma droga pode também desacelerar ou interromper a progressão da doença de Parkinson em humanos, e a Fundação Michael J. Fox, que apóia a pesquisa de Parkinson, listou-o como um de seus cinco principais alvos prioritários. Mas por enquanto, mais de uma década de esforços nesta frente falharam. Ao contrário de outros fatores de transcrição, Nurr1 não tem o "bolso" molecular padrão que os farmacologistas geralmente procuram ao projetar novos medicamentos, levando alguns a supor que nada liga naturalmente Nurr1, tornando a molécula "indestrutível".

Mas England e sua equipe raciocinaram que, para Nurr1 ser capaz de realizar uma de suas funções principais - manter níveis adequados de dopamina nos neurônios - a molécula deve ser capaz de detectar níveis desequilibrados de dopamina e restaurar a homeostase do sistema com base em algum sinal químico. Se os cientistas pudessem identificar este sinal e replicá-lo com uma droga, isso poderia levar a uma nova abordagem "upstream" para aumentar os níveis de dopamina em pacientes com doença de Parkinson e potencialmente prevenir o dano celular que provoca a degeneração das células dopaminérgicas.

Por meio de testes extensivos, incluindo a modelagem da estrutura de Nurr1 em nível atômico, A equipe da Inglaterra mostrou que uma molécula chamada DHI, uma substância produzida quando as células descartam o excesso de dopamina, liga-se a um bolso anteriormente insuspeitado em Nurr1. Outros experimentos mostraram que a adição de DHI às células em pratos de laboratório e em peixes-zebra vivos aumentou a atividade de Nurr1, estimulando genes envolvidos no armazenamento e produção de dopamina, exatamente o que os farmacologistas esperam alcançar com um medicamento direcionado a Nurr1.

Embora o DHI seja muito instável e reativo para ser um candidato viável a uma droga, os autores dizem, a descoberta de como ele se liga ao Nurr1 produziu pistas valiosas para os cientistas que esperam desenvolver drogas para restaurar o equilíbrio adequado da dopamina na doença de Parkinson, potencialmente retardando a progressão da doença.

"Esperamos que essas descobertas levem a medicamentos que, pela primeira vez, possam ter como alvo as causas subjacentes da doença de Parkinson, "Inglaterra disse." Mas mais imediatamente, esta descoberta nos permitirá entender melhor o papel de Nurr1 nos primeiros estágios da doença. Como sempre, com a compreensão vem a esperança. "