Cientistas que trabalham em uma série de disciplinas uniram forças para identificar uma nova abordagem para combater a doença do sono na África. A pesquisa fundamental realizada sob a supervisão do Professor Ute Hellmich da Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) revelou uma estratégia promissora para desenvolver um agente adequado. “Ainda temos um longo caminho a percorrer antes de chegarmos a um produto farmacêutico, "disse Hellmich." Mas nosso trabalho altamente interdisciplinar envolvendo parasitologia, química teórica e orgânica, biologia estrutural, e a bioquímica mostrou como o parasita que causa a doença do sono pode se tornar inofensivo. ”Os pesquisadores conseguiram demonstrar como uma substância inibitória específica se conecta e desativa uma proteína vital do parasita.

A doença do sono africana é causada por tripanossomas, protozoários unicelulares transmitidos pela picada de uma mosca tsé-tsé infectada. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, o número de pessoas infectadas diminuiu nos últimos anos, para cerca de 15, 000 em 2014. No entanto, estabelecer a real incidência da doença é difícil, pois os primeiros sintomas são semelhantes aos da malária. "Não apenas as pessoas mais pobres da África Subsaariana estão ameaçadas, mas também seu gado, que são afetados em uma escala dramática por certas espécies de Trypanosoma brucei, "explicou o bioquímico Professor Ute Hellmich.

Atualmente, apenas um punhado de medicamentos para tratar a doença do sono, que é fatal se não for tratada, estão disponíveis e esses tratamentos costumam ser acompanhados de efeitos colaterais graves e até mesmo fatalidades em até 10% dos pacientes. Embora novos medicamentos estejam sendo desenvolvidos, a abordagem do grupo de Hellmich vai um passo adiante:"Nosso inibidor abre a perspectiva futura de ser capaz de projetar inibidores em um nível fundamental e, portanto, possivelmente também pode ser usado no tratamento de infecções com outros, parasitas patogênicos relacionados, como Leishmania, "disse Annika Wagner, autor principal do estudo publicado recentemente em Angewandte Chemie International Edition .

Inibidor induz dimerização da proteína essencial do parasita

O princípio é baseado no fato de que um pequeno, o inibidor seletivo liga-se à enzima tripparedoxina. Esta proteína é essencial para o parasita, protegendo-o de danos oxidativos, mas não está presente em humanos, tornando-se um alvo de drogas viável. Para sua surpresa, a equipe de pesquisadores descobriu que quando o inibidor se liga à proteína, dois dos complexos inibidor-proteína resultantes se combinam para formar um dímero estável. Quando isso ocorrer, a proteína geralmente monomérica deixa de funcionar.

"Ficamos surpresos e inicialmente pensamos que era um efeito casual devido às condições experimentais, "disse Hellmich. A investigação foi então estendida, e foi verificado em um estudo em larga escala usando vários métodos que o efeito de dimerização poderia ser reproduzido. Além das equipes de pesquisa de Mainz do Professor Ute Hellmich e do Professor Till Opatz, pesquisadores das universidades de Frankfurt, Würzburg, Heidelberg, e o Laboratório Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Grenoble estiveram envolvidos.

Pesquisa altamente interdisciplinar prova bem-sucedida

A dimerização que a pesquisa descobriu é incomum porque a molécula responsável é extremamente pequena. A maioria das moléculas que agem como um adesivo molecular para combinar monômeros individuais para formar um dímero são relativamente grandes. "Nossa molécula é muito menor e capaz de reconhecer diretamente a proteína, "explicou Hellmich. Pequenas moléculas também são mais fáceis de contrabandear para as células, que pode ser o ponto de partida para novos conceitos de drogas.

Ao demonstrar com precisão o mecanismo pelo qual a proteína do parasita é quimicamente inibida e dimerizada pela pequena molécula, a parceria de pesquisa interdisciplinar estabeleceu os fundamentos subjacentes a esse novo conceito. "Foi crucial não termos parado em nosso objetivo original de apenas determinar a estrutura cristalina do complexo de inibidor de proteína, "disse Hellmich." Em vez disso, demos uma segunda olhada no resultado e depois o discutimos com especialistas de diferentes áreas. A pesquisa só progride quando trabalhamos juntos. "