p Para desvendar os misteriosos mecanismos de potência de drogas para o tratamento de arritmias cardíacas, um grupo de pesquisadores da UC Davis desenvolveu novas simulações que fornecem insights sobre as interações drogas-células cardíacas em escala atômica vital. p Essas simulações, publicado hoje em PNAS ( Proceedings of the National Academy of Sciences ), pode liderar o caminho para um melhor desenvolvimento de novos medicamentos antiarrítmicos direcionados aos canais de sódio dependentes de voltagem (NaV), moléculas de proteínas especializadas na membrana celular cardíaca.

p Os canais de sódio atuam como guardiões que regulam a atividade elétrica das células cardíacas. Quando os sinais elétricos que coordenam os batimentos cardíacos não estão funcionando corretamente, o coração pode sofrer batimentos cardíacos irregulares e é considerado um estado arrítmico.

p Uma classe de drogas antiarrítmicas atua nos canais do NaV para influenciar a atividade elétrica do coração e seu batimento. Ainda, as falhas de longa data no tratamento medicamentoso de distúrbios do ritmo cardíaco decorrem principalmente da incapacidade de prever o impacto dos medicamentos desenvolvidos na atividade do NaV e de outros canais iônicos cardíacos.

p "Antes do nosso estudo, não houve metodologia pré-clínica eficaz para diferenciar drogas úteis ou potencialmente prejudiciais a nível molecular, "disse Vladimir Yarov-Yarovoy, professor associado do Departamento de Fisiologia e Biologia de Membranas da UC Davis.

p "Para desenvolver e rastrear novos medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares e para minimizar seus efeitos colaterais, há uma necessidade de entender o mecanismo de interações de drogas antiarrítmicas com canais de NaV em escala atômica, " ele disse.

p Graças a vários avanços tecnológicos e um número crescente de estruturas de canais iônicos de alta resolução disponíveis, como NaV, os pesquisadores agora são capazes de simular essas estruturas e modular a atividade das células do coração estudando suas interações na resolução atômica. Os pesquisadores foram capazes de construir um modelo do canal NaV humano com base na estrutura semelhante do canal NaV da enguia elétrica usando o software de modelagem computacional Rosetta.

p Os canais de NaV se abrem para permitir que os íons de sódio fluam para as células cardíacas e se fechem em milissegundos. Quando as moléculas da droga entram nesses canais, eles se ligam fortemente ao local do receptor dentro da proteína, evitando que os íons de sódio entrem na célula e bloqueando a condução do canal. Essa mudança na condução afeta a atividade elétrica do coração e seu batimento.

p Nas simulações do modelo atômico desenvolvido, duas moléculas de droga são vistas transitando para o poro central do canal e se ligando ao local do receptor da proteína formando os "pontos quentes", áreas onde ocorre a interação droga-proteína mais favorável. Esta atividade de ligação desencadeia o que é conhecido como um estado de alta afinidade do canal.

p "O estado de alta afinidade do canal é considerado o estado mais importante para estudar o mecanismo de ligação droga-proteína. Agora e pela primeira vez, podemos entender como esse processo de ligação acontece em escala atômica, "Yarov-Yarovoy acrescentou.

p Simulações de vários microssegundos de lidocaína (antiarrítmico e anestésico local) interagindo com os canais de sódio revelaram uma via de acesso aos poros do canal através da porta intracelular e uma nova via de acesso através de uma abertura lateral relativamente pequena conhecida como fenestração.

p Combinar software de modelagem molecular com simulações para estudar interações de canal de drogas é uma nova abordagem que permite a triagem de drogas virtual automatizada no futuro. Essa tecnologia pode ser aplicada a qualquer canal iônico e beneficiaria vários tratamentos. Em última análise, esta abordagem avança a medicina de precisão ao prever as respostas individuais do paciente à terapia medicamentosa com base na mutação específica do canal iônico do paciente.