RNA mensageiro, que pode induzir as células a produzir proteínas terapêuticas, é uma grande promessa para o tratamento de uma variedade de doenças. O maior obstáculo a essa abordagem até agora tem sido encontrar maneiras seguras e eficientes de entregar moléculas de mRNA às células-alvo.

Em um avanço que pode levar a novos tratamentos para doenças pulmonares, Os pesquisadores do MIT desenvolveram agora uma forma inalável de mRNA. Este aerossol pode ser administrado diretamente nos pulmões para ajudar a tratar doenças como a fibrose cística, dizem os pesquisadores.

"Acreditamos que a capacidade de entregar mRNA por inalação pode nos permitir tratar uma série de doenças diferentes do pulmão, "diz Daniel Anderson, professor associado do Departamento de Engenharia Química do MIT, membro do Koch Institute for Integrative Cancer Research e do Institute for Medical Engineering and Science (IMES), e o autor sênior do estudo.

Os pesquisadores mostraram que podiam induzir as células do pulmão em camundongos a produzir uma proteína-alvo - neste caso, uma proteína bioluminescente. Se a mesma taxa de sucesso pode ser alcançada com proteínas terapêuticas, que pode ser alto o suficiente para tratar muitas doenças pulmonares, dizem os pesquisadores.

Asha Patel, um ex-pós-doutorado do MIT que agora é professor assistente no Imperial College London, é o autor principal do artigo, que aparece na edição de 4 de janeiro da revista Materiais avançados . Outros autores do artigo incluem James Kaczmarek e Kevin Kauffman, ambos recentes Ph.D. no MIT destinatários; Suman Bose, um cientista pesquisador do Instituto Koch; Faryal Mir, um ex-assistente técnico do MIT; Michael Heartlein, o diretor técnico da Translate Bio; Frank DeRosa, vice-presidente sênior de pesquisa e desenvolvimento da Translate Bio; e Robert Langer, o David H. Koch Institute Professor no MIT e um membro do Koch Institute.

Tratamento por inalação

O RNA mensageiro codifica instruções genéticas que estimulam as células a produzir proteínas específicas. Muitos pesquisadores têm trabalhado no desenvolvimento de mRNA para tratar doenças genéticas ou câncer, essencialmente transformando as células dos próprios pacientes em fábricas de drogas.

Como o mRNA pode ser facilmente decomposto no corpo, ele precisa ser transportado dentro de algum tipo de transportador protetor. O laboratório de Anderson projetou materiais que podem fornecer mRNA e outro tipo de terapia de RNA chamada interferência de RNA (RNAi) ao fígado e outros órgãos, e alguns deles estão sendo desenvolvidos para possíveis testes em pacientes.

Neste estudo, os pesquisadores queriam criar uma forma inalável de mRNA, o que permitiria que as moléculas fossem entregues diretamente aos pulmões. Muitos medicamentos existentes para asma e outras doenças pulmonares são especialmente formulados para que possam ser inalados através de um inalador, que borrifa partículas de medicamento em pó, ou um nebulizador, que libera um aerossol contendo o medicamento.

A equipe do MIT começou a desenvolver um material que pudesse estabilizar o RNA durante o processo de entrega de aerossol. Alguns estudos anteriores exploraram um material chamado polietilenimina (PEI) para a entrega de DNA inalável aos pulmões. Contudo, PEI não se decompõe facilmente, assim, com a dosagem repetida que provavelmente seria necessária para terapias de mRNA, o polímero pode se acumular e causar efeitos colaterais.

Para evitar esses efeitos colaterais potenciais, os pesquisadores se voltaram para um tipo de polímeros carregados positivamente chamados poli (beta aminoésteres) hiper-ramificados, que, ao contrário do PEI, são biodegradáveis.

As partículas que a equipe criou consistem em esferas, aproximadamente 150 nanômetros de diâmetro, com uma mistura emaranhada do polímero e moléculas de mRNA que codificam a luciferase, uma proteína bioluminescente. Os pesquisadores suspenderam essas partículas em gotículas e as entregaram aos camundongos como uma névoa inalável, usando um nebulizador.

"A respiração é usada como uma via de entrega simples, mas eficaz para os pulmões. Uma vez que as gotículas de aerossol são inaladas, as nanopartículas contidas em cada gota entram nas células e as instruem a fazer uma determinada proteína a partir do mRNA, "Patel diz.

Os pesquisadores descobriram que 24 horas após os ratos inalarem o mRNA, as células pulmonares estavam produzindo a proteína bioluminescente. A quantidade de proteína caiu gradualmente ao longo do tempo, à medida que o mRNA foi eliminado. Os pesquisadores foram capazes de manter níveis estáveis ​​da proteína, dando aos ratos doses repetidas, que pode ser necessário se adaptado para tratar doenças pulmonares crônicas.

Ampla distribuição

Uma análise posterior dos pulmões revelou que o mRNA foi distribuído uniformemente pelos cinco lobos dos pulmões e foi captado principalmente pelas células epiteliais do pulmão, que revestem as superfícies do pulmão. Essas células estão implicadas na fibrose cística, bem como outras doenças pulmonares, como a síndrome do desconforto respiratório, que é causada por uma deficiência na proteína surfactante. Em seu novo laboratório no Imperial College London, Patel planeja investigar mais profundamente a terapêutica baseada em mRNA.

Neste estudo, os pesquisadores também demonstraram que as nanopartículas podem ser liofilizadas em pó, sugerindo que pode ser possível administrá-los por meio de um inalador em vez de nebulizador, o que poderia tornar a medicação mais conveniente para os pacientes.