p O ácido esclérico foi descoberto pela captura e engenharia de um fragmento de DNA da bactéria do solo Streptomyces sclerotialus, e poderia ajudar a combater infecções bacterianas - por pesquisadores da Escola de Ciências da Vida e do Departamento de Química, University of Warwick. p Uma equipa liderada pelo Dr. Christophe Corre e Dra. Manuela Tosin publicou em Ciência Química a caracterização de um novo produto natural bioativo cujos derivados poderiam ser usados ​​como antibióticos e ajudar no combate a infecções.

p A nova molécula foi criptografada em um agrupamento silencioso de genes na bactéria do solo Streptomyces sclerotialus (isolada em Pune, Índia) e descoberta ativando uma via silenciosa usando uma combinação de análises de bioinformática, Edição de genes CRISPR / Cas9 e instrumentação de química analítica.

p Ferramentas de bioinformática permitem identificar proteínas codificadas em sequências de DNA e prever o papel que podem desempenhar. Na maioria dos estudos voltados para a descoberta de novos produtos naturais, pesquisadores procuram enzimas conservadas com homologia a máquinas biossintéticas conhecidas. Neste estudo, elementos reguladores conservados associados a genes biossintéticos foram direcionados. Uma abordagem que se espera conduzirá à descoberta de produtos naturais reunidos por tipos verdadeiramente novos de biocatalisadores.

p O estudo revelou uma classe estruturalmente nova de produto natural, mas também novas enzimas biossintéticas que catalisam reações de condensação únicas entre os blocos de construção que compõem o ácido esclérico. Essas enzimas podem encontrar aplicações futuras como biocatalisadores para a fabricação de produtos químicos de alto valor.

p A expressão e manipulação do agrupamento de genes de interesse foi realizada em um organismo secundário usando tecnologia de edição de genes baseada em CRISPR / Cas9 rápida e eficiente. Isso significa que não há necessidade de otimizar um protocolo para a engenharia das espécies bacterianas de interesse, e essa abordagem pode ser estendida para explorar agrupamentos de genes identificados em bactérias geneticamente intratáveis ​​ou mesmo em metagenomas (material genético recuperado diretamente de amostras ambientais).

p A abordagem de criar caminhos geneticamente silenciosos que as bactérias usam "normalmente" para vencer outros microorganismos pode resultar na descoberta de uma ampla variedade de novos compostos antimicrobianos - que podem ajudar a resolver a crise de resistência aos antibióticos.

p Os pesquisadores então testaram os possíveis poderes antibióticos do ácido esclérico e descobriram que ele apresentava atividade antibacteriana moderada contra o Mycobacterium tuberculosis (H37Rv), exibindo uma inibição de 32% no crescimento desta cepa. O ácido esclérico também mostrou atividade inibitória sobre a enzima metabólica nicotinamida N-metiltransferase (NNMT) associada ao câncer.

p O Dr. Christophe Corre, que faz parte do Warwick Integrative Synthetic Biology Center, comentou:

p "Na última década, uma combinação de avanços tecnológicos, em particular no sequenciamento de DNA, desenvolvimento de ferramenta de bioinformática, engenharia genética microbiana e química analítica, realmente mudou o jogo. Novas estratégias foram desenvolvidas para explorar os genomas de bactérias e acessar uma grande fonte inexplorada de novas moléculas com potencial terapêutico, em particular para tratar doenças infecciosas.

p Usando biologia sintética, nosso estudo evidenciou que quebrar bloqueios no nível da transcrição realmente desencadeia a produção de substâncias bioativas verdadeiramente novas. A próxima mudança no jogo será a implementação bem-sucedida de automação e robótica para caracterizar os milhares de produtos naturais que permanecem criptografados no nível do DNA. "