Uma partícula invisível entra em seus pulmões. A próxima coisa que você sabe é que respirar se torna difícil. Você está tendo um ataque de asma. A asma é uma das doenças crônicas mais comuns e difíceis de suportar. Cerca de 30 milhões de americanos experimentam ataques de asma e 3 milhões têm crises graves, forma da doença resistente à terapia. Em alguns casos, a condição pode ser fatal.

“Apesar da prevalência de asma em todo o mundo, terapia para esta condição não mudou significativamente, com algumas exceções, nos últimos 70 a 80 anos, "disse o Dr. David Corry, professor de medicina-imunologia, alergia e reumatologia no Baylor College of Medicine. "Em geral, ainda estamos tratando os sintomas da doença, não as causas subjacentes. Neste trabalho, apresentamos uma nova maneira de direcionar uma via que pensamos estar no cerne desta condição alérgica. "

Os tratamentos atuais tentam aliviar os sintomas típicos da asma, ou seja, a constrição das vias aéreas para que os pacientes possam respirar facilmente. Os tratamentos também podem incluir esteróides para interromper a inflamação que os cientistas pensaram por muitas décadas estar subjacente à constrição das vias aéreas. A inflamação das vias aéreas leva à falta de ar, e isso pode fazer as pessoas entrarem em pânico e irem para o pronto-socorro. O laboratório de Corry estuda asma há cerca de 20 anos. Um de seus interesses é entender melhor as vias moleculares que impulsionam a constrição das vias aéreas.

Os ingredientes de um ataque de asma

Um ataque de asma é tudo menos um evento simples. Começa quando fatores ambientais - alérgenos - entram nos pulmões e ativam uma reação em cadeia de vias moleculares que desencadeiam o desenvolvimento da doença. Alérgenos ativam células imunológicas, recrutando-os para os pulmões e levando alguns deles a produzir uma forte resposta de anticorpos IgE e outros a secretar mediadores imunológicos chamados citocinas. As citocinas IL-4 e IL-13, em particular, são necessárias para que ocorra a asma. Essas citocinas ativam outra molécula, fator de transcrição STAT6, que conduz a expressão de uma série de genes, levando à contração exagerada das vias aéreas que causa a tão temida falta de ar.

Camundongos geneticamente modificados para não ter STAT6, também não possuem as respostas desencadeadas pela interação IL-4 / IL-13 / STAT6 e são completamente resistentes a ataques de asma.

"STAT6 está no epicentro das respostas imunes que medeiam a asma, então procuramos um meio de bloquear a ativação de STAT6, "disse o Dr. J. Morgan Knight, pós-doutorado no laboratório Corry. "Para ativar o STAT6, IL-4 e IL-13 ligam-se aos seus receptores correspondentes nas células do sistema imunológico. Esses receptores compartilham uma subunidade crítica chamada IL4R-alfa que ativa STAT6. Contudo, pesquisas adicionais de nosso laboratório mostraram que receptores completamente diferentes também podem ativar STAT6. Então, concentramos nossos esforços no desenvolvimento de uma pequena molécula que se ligasse e inibisse a atividade de STAT6 diretamente. "

David derrotou Golias

Esses esforços não são pouca coisa. Corry, Knight e seus colegas tiveram que projetar uma pequena molécula capaz de atingir especificamente STAT6, que está dentro das células dos pulmões, sem também desencadear efeitos colaterais indesejados.

"Depois de anos de trabalho, nós conseguimos, "disse Knight." Nós sintetizamos quimicamente uma pequena molécula chamada PM-43I que pode inibir doenças alérgicas das vias aéreas dependentes de STAT6 em camundongos. Além disso, O PM-43I reverteu a doença alérgica preexistente das vias aéreas em camundongos com uma dose mínima de 0,25 μg / kg. Mais importante, O PM-43I foi eliminado de forma eficiente pelos rins e não apresentou toxicidade a longo prazo. Concluímos que o PM-43I representa o primeiro de uma classe de pequenas moléculas que podem ser adequadas para posterior desenvolvimento clínico como uma droga terapêutica contra a asma. "

Uma grande vantagem de desenvolver PM-43I como um medicamento para asma que visa especificamente um caminho que é necessário para a doença é que as pessoas provavelmente não precisariam de tratamentos com esteróides ao mesmo tempo, que é o que às vezes são combinados com os medicamentos atuais para asma. Os esteróides desligam a inflamação, mas também outras respostas imunológicas, como a capacidade do corpo de lutar contra uma infecção. O trabalho dos pesquisadores mostra que, de fato, o tratamento com sua pequena molécula pode controlar a asma sem prejudicar a capacidade dos camundongos de combater os patógenos. "Isso é importante porque há uma incidência maior de pneumonia em pessoas com asma. presumivelmente por causa dos esteróides que tomam, "Corry disse." Os esteróides derrubam todo o sistema imunológico, mas nossa pequena molécula tem como alvo específico a via que leva à asma, intransigente as outras vias que permitem ao corpo lutar contra as doenças. Prevemos que os pacientes tratados com nossa pequena molécula não precisariam de esteróides, pois nosso tratamento sozinho seria capaz de controlar a asma. Consequentemente, a capacidade desses pacientes de combater infecções não seria afetada ”.

Embora outros grupos tenham desenvolvido anticorpos monoclonais que visam efetivamente IL4R-alfa e inibem a doença alérgica dependente de STAT6, e esses anticorpos estão perto de serem aprovados pela Food and Drug Administration, os pesquisadores acreditam que sua abordagem de moléculas pequenas oferece vantagens únicas quando comparada com os anticorpos muito maiores.

"Achamos que nossa pequena molécula oferece a opção de ser mais fácil de fazer e menos cara do que a abordagem de anticorpo monoclonal, "Corry disse." Além disso, as pessoas podem desenvolver sensibilidade ou tolerância ao tratamento com anticorpos monoclonais. Por outro lado, nosso composto é uma molécula muito pequena sintetizada quimicamente, então achamos que há uma chance menor de que as pessoas desenvolvam uma sensibilidade a ele. Além disso, pensamos que nossa pequena molécula é mais capaz de bloquear STAT6 do que os anticorpos. "

"Estou muito animado com o potencial de realmente afetar as doenças, "Knight disse." Eu acho que se nossa abordagem de pequenas moléculas pode ajudar o pulmão a resolver a inflamação crônica que está causando os ataques de asma, também pode ser possível resolver sua condição. "

"A maneira ideal de controlar qualquer distúrbio é chegar à raiz, a causa fundamental subjacente. Na asma, podemos dividi-lo em fatores endógenos, neste caso inflamatório, onde entra STAT6, e então o ambiental, e essas são as partículas quase invisíveis, "Corry disse." Idealmente, teríamos como alvo os dois ao mesmo tempo. Esta é a nossa primeira tentativa de aplicar uma compreensão moderna da doença à terapia. É com isso que estou mais animado, desenvolver uma abordagem moderna para tratar este distúrbio comum, "Corry disse. Os pesquisadores estão trabalhando para mover esta pequena molécula para a próxima fase de testes em ensaios clínicos, a fim de um dia torná-la disponível para as pessoas.

Leia todos os detalhes deste trabalho no Journal of Biological Chemistry .