Infecções com Salmonella bactérias, frequentemente causado por comer ou manusear carne ou ovos mal cozidos, afetam cerca de 100 milhões de pessoas por ano em todo o mundo. O sofrimento que a infecção causa - cólicas abdominais, febre e diarreia - é o resultado de um conjunto extremamente preciso de interações moleculares entre a bactéria e as células humanas infectadas. Em um novo estudo publicado no Journal of Biological Chemistry , pesquisadores do Imperial College London e do Francis Crick Institute relatam alguns dos detalhes de como Salmonella encerra uma via imunológica após a infecção.

Quando um patógeno gosta Salmonella enterica infecta uma célula, a célula ativa uma série de sinais, culminando em certos genes sendo ativados para ativar respostas imunes protetoras. Um grupo de proteínas que ativam genes relacionados ao sistema imunológico é conhecido como fatores de transcrição NF-? B. Salmonella , Contudo, produz seu próprio conjunto de proteínas que impedem que isso aconteça.

"Estas (proteínas bacterianas) funcionam como uma tesoura molecular, cortando os fatores de transcrição NF-kappaB e, assim, sabotando a resposta imunológica das células infectadas, "disse Teresa Thurston, o investigador da Imperial que supervisionou o trabalho.

Essas proteínas sabotam, coletivamente chamadas de proteínas efetoras de metaloprotease de zinco, agir com delicadeza surpreendente para sabotadores. Nas células humanas que Salmonella enterica infecta, existem cinco tipos diferentes de proteínas NF-kappaB, mas o Salmonella os executores cortaram apenas três deles, deixando os outros dois intactos.

“A interação entre o hospedeiro e o patógeno é muito complexa, "Disse Thurston." Então, o que eu acho que essa seletividade significa é que (as proteínas bacterianas) são capazes de afetar um braço específico da resposta imunológica, enquanto mantém outros braços intocados. E, dessa forma, eles estão realmente ajustando a resposta imunológica do hospedeiro, em vez de produzir um efeito explosivo generalizado. "

A equipe de Thurston, liderado pelo estudante de graduação Elliott Jennings, queria entender como essas proteínas bacterianas eram capazes de se comportar com tanta precisão em nível molecular. Para fazer isso, a equipe produziu uma estrutura 3D detalhada de um deles, tanto sozinho quanto em complexo com uma proteína NF-kappaB humana.

Eles encontraram um mecanismo sofisticado de sabotagem molecular. Os fatores de transcrição NF-kappaB fazem seu trabalho de ativar os genes do sistema imunológico ligando-se ao DNA em locais específicos. o Salmonella proteínas efetoras assumem a forma aproximada e a carga elétrica da estrutura do DNA, essencialmente enganando as proteínas NF-kappaB para que se colem a elas; quando isso acontecer, a Salmonella proteína corta a proteína NF-kappaB.

A precisão com que isso ocorre - tendo como alvo apenas três das cinco proteínas NF-kappaB - é fortemente determinada pela forma como os efetores bacterianos interagem com um único aminoácido nas proteínas NF-kappaB alvo.

"Com uma única mudança na sequência de aminoácidos, poderíamos criar um alvo que não poderia mais ser cortado, "Disse Thurston." Também vice-versa:depois de alterar apenas um aminoácido, (o efetor) foi então capaz de clivar uma proteína que normalmente não era o alvo. "

Em outras palavras, as proteínas bacterianas distinguem entre as proteínas humanas com base em apenas um aminoácido específico.

Juntos, essas descobertas contribuem para uma imagem complexa de como Salmonella passa por cima de seu hospedeiro humano, quebrando cuidadosamente moléculas-chave nas vias de sinalização imunológica.

"Talvez quando tivermos um quadro completo de como as bactérias se sobrepõem aos seus hospedeiros, podemos mudar o equilíbrio a favor do hospedeiro, "Thurston disse." No caso de Salmonella infecção, isso pode ser importante, já que muitas das fatalidades estão associadas a pacientes imunocomprometidos. "