Usando uma simulação de computador de um receptor importante, Os cientistas da EPFL descobriram um novo local de ligação para ligantes naturais e drogas. O novo local pode estar presente em outros receptores e pode ser explorado em novos tratamentos para várias doenças.
A maioria dos processos biológicos em uma célula passa por receptores. São proteínas especializadas que são ativadas quando um ligante se liga a elas. Os ligantes podem ser todos os tipos de moléculas (por exemplo, hormônios, ácidos nucleicos, neurotransmissores etc), e ligando-se a receptores - e outras proteínas - eles executam processos complexos, como manutenção de células, respostas imunológicas, genética e outros.
Esses processos celulares normais envolvem complexos "dominós" de sinais bioquímicos que são transportados pela célula por meio de interações proteína-ligante. Por outro lado, eles também estão no cerne de um grande número de doenças. Todo um ramo de pesquisa conhecido como "farmacologia do receptor" é dedicado a explorar essas interações com ligantes sintéticos (drogas), tentativa de encontrar locais de ligação ao ligante que podem ser explorados como um alvo de drogas.
Agora, cientistas liderados pelo professor Horst Vogel na EPFL desenvolveram uma simulação de computador do receptor muscarínico de acetilcolina amplamente difundido. Especificamente, os cientistas examinaram os subtipos M3 e M4 do receptor, que estão principalmente envolvidos na função dos pulmões (M3) e do sistema nervoso central (M3 e M4).
Os receptores pertencem à grande família dos chamados "receptores acoplados à proteína G" (GPCRs), que geralmente detectam sinais vindos de fora das células, como luz, hormônios, ou neurotransmissores. Após a ativação, Os GPCRs mudam sua estrutura de tal forma que podem se ligar e ativar outras proteínas dentro da célula e, por fim, ativar o processo apropriado.
GPCRs são o alvo de mais de um terço dos compostos terapêuticos modernos, o que significa que encontrar novos locais de ligação ao ligante pode ajudar a projetar drogas direcionadas a GPCR mais eficientes.
A equipe usou o que é conhecido como "simulações de dinâmica molecular", que é um método para simular o estudo dos movimentos físicos de átomos e moléculas em um computador. O método pode revelar detalhes até o nível de átomos individuais, oferecendo, assim, uma maneira de alta resolução para observar como vários ligantes se ligam ao receptor - e, mais importante, Onde.
O estudo revelou um novo local de ligação nos receptores de acetilcolina, que pode ser explorado farmacologicamente para compreender os processos de ligação e ativação do ligante. Quando um ligante se liga ao novo local, faz com que todo o site se expanda. O local parece capaz de se ligar a pequenos ligantes e causar efeitos diferentes ao receptor do que o ligante "principal" faria.
Olhando para mais de 200 estruturas GPCR ligadas ao ligante, os pesquisadores descobriram que a maioria dos ligantes se ligam aos locais tradicionais ("ortostéricos") nos receptores. Contudo, um receptor que se liga ao leucotrieno (LTB4) e direciona as células do sistema imunológico para os locais de infecção parecia se ligar a um ligante "duplo", que se liga ao novo local descoberto nos dois receptores de acetilcolina. O novo local foi detectado em muitos outros dos mais de 200 receptores que os cientistas examinaram.
O estudo mostra que o novo local de ligação pode existir em outros GPCRs, abrindo uma nova oportunidade para a descoberta de medicamentos GPCR. "O estudo mostra o poder dos métodos computacionais para resolver em detalhes atômicos reações de sinalização mediadas por receptor central, "diz Horst Vogel." O próximo passo desafiador é usar métodos computacionais para projetar novos compostos que se encaixem nos locais de ligação recém-encontrados para ativar ou desativar o receptor em um modo definido e, assim, desenvolver novos medicamentos. "
