Algumas formas graves de leucemia se desenvolvem porque as proteínas no nível epigenético perdem sua função reguladora. Agora, em uma ampla colaboração internacional, Pesquisadores do Reino Unido identificaram moléculas que podem inibir efetivamente as proteínas desreguladas. No jornal Angewandte Chemie , pesquisadores relatam a descoberta, Projeto, e teste de drogas potenciais no nível celular. As descobertas prepararam o terreno para novos experimentos biológicos e abordagens de tratamento do câncer no futuro.

Para regular a expressão do gene, as células usam sinais químicos para marcar o DNA e as histonas em torno das quais o DNA está envolvido. Este controle da expressão gênica é chamado de epigenética, e desordens na regulação epigenética foram consideradas cruciais para certos tipos de desenvolvimento de câncer. Por exemplo, leucemia mieloide aguda - um tipo de câncer grave em que as células sanguíneas mieloides crescem rápida e anormalmente e se acumulam na medula óssea e no sangue - se desenvolve quando as proteínas que lêem marcas epigenéticas tornam-se seriamente desreguladas. As proteínas do leitor reconhecem resíduos de lisina modificados, um aminoácido que faz parte das caudas das histonas, e desencadear programas de expressão gênica direcionadores de leucemia.

Contudo, as proteínas desreguladas também podem ser tratáveis. Drogas que se ligam especificamente a essas proteínas, especialmente seus domínios de proteína de ligação à lisina, poderia prevenir o aparecimento de leucemia no nível epigenético. Essas drogas - pequenas moléculas que imitam as lisinas modificadas - são direcionadas por Paul Brennan e Oleg Fedorov, da Universidade de Oxford, REINO UNIDO, e colegas. Para identificar possíveis candidatos, os cientistas primeiro rastrearam uma biblioteca de compostos químicos quanto à sua capacidade de se ligar aos domínios modificados de ligação à lisina - os chamados domínios YEATS.

A triagem resultou em um hit inicial, que era uma pequena molécula com um motivo central de benzimidazol, como os cientistas relataram. Os benzimidazóis são drogas bem estabelecidas na química medicinal, compostas de benzeno fundido e anéis aromáticos contendo nitrogênio. Começando com o derivado de benzimidazol identificado, os pesquisadores alteraram sistematicamente a estrutura para melhorar a ligação e tornar a molécula mais estável. Depois de testar vigorosamente um conjunto de duzentas moléculas, eles acabaram com um inibidor molecular potente e estável, que se ligou a duas proteínas contendo os domínios YEATS muito fortemente. Em vários ensaios, os pesquisadores testaram sua atividade em relação às proteínas desreguladas e caracterizaram o modo de ligação YEATS específico.

Os autores apontaram que sua descoberta foi o primeiro relato sobre um inibidor seletivo e poderoso de fatores epigenéticos que promovem a leucemia mielóide aguda. Este câncer progride rapidamente e é tipicamente fatal em semanas ou meses se não for tratado. Alternativas à quimioterapia permanecem escassas e novas abordagens de tratamento são desesperadamente procuradas. Foi ainda enfatizado que este conhecimento detalhado do modo de ligação será um ponto de partida promissor para o desenvolvimento de novos medicamentos na terapia do câncer.